Właściwości farmakokinetyczne
Drospirenon

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu: wchłanianie i biodostępność

Drospirenon podany doustnie ulega szybkiej i niemal całkowitej absorpcji. Po podaniu pojedynczej dawki, maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy osiągane jest po około 1-2 godzinach i wynosi 21,9-38 ng/ml, w zależności od dawki i formulacji produktu leczniczego. Biodostępność substancji mieści się w przedziale od 76% do 85%. Biodostępność całkowita drospirenonu charakteryzuje się niewielką zmiennością osobniczą.¹²

Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność drospirenonu, co stanowi istotną zaletę kliniczną, zapewniając stabilność wchłaniania niezależnie od przyjmowanych posiłków.³⁴

Podczas podawania wielokrotnych dawek drospirenonu, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po około 7-10 dniach stosowania i wynosi około 35,9-70 ng/ml. Stężenie drospirenonu charakteryzuje się kumulacją ze współczynnikiem wynoszącym około 2-3, co wynika z proporcji końcowego okresu półtrwania i odstępu między podawaniem kolejnych dawek.⁵⁶

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się w jednej lub dwóch fazach. Końcowy okres półtrwania wynosi około 31-39 godzin, co zapewnia dłuższy czas działania substancji.⁷⁸

Drospirenon wiąże się głównie z albuminami osocza (95-97%) i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Ta specyficzna cecha wiązania z białkami osocza jest istotna z klinicznego punktu widzenia i odróżnia drospirenon od innych progestagenów. Jedynie 3-5% całkowitego stężenia substancji czynnej występuje w postaci wolnego steroidu.⁹

Zwiększenie stężenia SHBG indukowane przez etynyloestradiol (w przypadku złożonych środków antykoncepcyjnych) nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami osocza, co stanowi istotną przewagę nad innymi progestagenami.¹⁰

Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7-4,2 l/kg, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek.¹¹

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym podlega intensywnemu metabolizmowi. Główne metabolity obecne w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu, powstająca wskutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu, utworzony w wyniku redukcji, a następnie przyłączenia grupy siarczanowej¹²

Obydwa główne metabolity drospirenonu są nieaktywne farmakologicznie, co oznacza, że działanie terapeutyczne związane jest głównie z substancją macierzystą.¹³

Drospirenon ulega także metabolizmowi tlenowemu katalizowanemu przez izoenzym CYP3A4 układu cytochromu P450. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon może w niewielkim do umiarkowanego stopniu hamować enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez te enzymy.¹⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,2-1,5 ml/min/kg i charakteryzuje się zmiennością osobniczą wynoszącą około 25%. Drospirenon jest wydalany w niezmienionej postaci jedynie w śladowych ilościach.¹⁵

Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku wynoszącym od 1,2 do 1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.¹⁶

Farmakokinetyka drospirenonu w grupach szczególnych

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) było porównywalne ze stężeniem u kobiet z prawidłową czynnością nerek (CLcr >80 ml/min).^{80 ml/min).”>17}

Natomiast stężenie drospirenonu w surowicy u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30-50 ml/min) było średnio o 37% większe w porównaniu do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że stosowanie drospirenonu nie wykazało istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy, mimo jego potencjalnego działania przeciwmineralokortykoidowego.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/F) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. U ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z tymi o prawidłowej czynności, średni okres półtrwania w fazie końcowej był około 1,8 razy wyższy.²⁰

Interesującym jest fakt, że obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu w grupie ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie przekładało się na żadne zależności stężeń potasu we krwi. Nawet w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego ze spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie obserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy.²¹

Dane te wskazują, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).²²

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u kobiet rasy kaukaskiej i pochodzących z Japonii nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych drospirenonu. Oznacza to, że dawkowanie drospirenonu nie wymaga dostosowania w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentek.²³

Stan stacjonarny i liniowość parametrów farmakokinetycznych drospirenonu

Podczas cyklu stosowania drospirenonu, maksymalne stężenie tej substancji w surowicy w stanie stacjonarnym wynoszące około 70 ng/ml, występuje po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co jest rezultatem proporcji między końcowym okresem półtrwania a odstępem pomiędzy dawkami.²⁴

Parametry farmakokinetyczne drospirenonu są proporcjonalne do podanej dawki w przedziale od 1 do 4 mg, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w zakresie dawek terapeutycznych.²⁵²⁶

Porównanie parametrów farmakokinetycznych różnych dawek drospirenonu

W przypadku produktu Slinda zawierającego 4 mg drospirenonu, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu po podaniu pojedynczej dawki wynosi około 28 ng/ml i występuje po około 3-4 godzinach, co różni się od produktów zawierających niższe dawki drospirenonu, gdzie maksymalne stężenie obserwuje się po 1-2 godzinach.²⁷

W produktach zawierających 3 mg drospirenonu w skojarzeniu z 0,03 mg etynyloestradiolu, maksymalne stężenie substancji czynnej w stanie stacjonarnym wynosi około 60-70 ng/ml i występuje po 7-14 dniach stosowania.²⁸

²⁹³⁰

Estradiol i etynyloestradiol – charakterystyka farmakokinetyczna w połączeniu z drospirenonem

Wchłanianie estradiolu i etynyloestradiolu

Po podaniu doustnym estradiol ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. W czasie absorpcji i pierwszego przejścia przez wątrobę estradiol w dużym stopniu ulega metabolizmowi, co zmniejsza jego biodostępność całkowitą po podaniu doustnym do około 5% dawki.³¹

Etynyloestradiol również ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące około 33-100 pg/ml (w zależności od dawki) występuje w ciągu 1-2 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Bezwzględna biodostępność etynyloestradiolu wynosi około 45-60% ze względu na efekt pierwszego przejścia oraz zjawisko koniugacji przed przejściem substancji do krążenia ogólnego.³²³³

Jednoczesne spożycie pokarmu może wpłynąć na biodostępność etynyloestradiolu. W badaniach obserwowano zmniejszenie biodostępności u około 25% badanych osób, podczas gdy u pozostałych nie odnotowano tego efektu.³⁴

Dystrybucja estradiolu i etynyloestradiolu

Estradiol wiąże się nieswoiście z albuminami oraz swoiście z SHBG. Jedynie około 1-2% krążącego estradiolu ma postać wolnego steroidu, natomiast 40-45% jest związane z SHBG. Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg.³⁵

Etynyloestradiol podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę osocza (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia SHBG oraz CBG w surowicy. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg. Podczas stosowania 30 µg etynyloestradiolu stężenie SHBG w osoczu zwiększa się z 70 do około 350 nmol/l.³⁶

Metabolizm estradiolu i etynyloestradiolu

Estradiol jest szybko metabolizowany i oprócz estronu oraz siarczanu estronu w wyniku tego procesu powstaje duża liczba innych metabolitów i koniugatów. Estron i estriol są farmakologicznie czynnymi metabolitami estradiolu; jedynie estron występuje w istotnych stężeniach w osoczu. Estron osiąga w surowicy mniej więcej 6-krotnie wyższe stężenia niż estradiol. Stężenia koniugatów estronu w surowicy są około 26 razy wyższe niż odpowiadające im stężenia wolnego estronu.³⁷

Etynyloestradiol podlega w znacznym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Jest głównie metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego, jednak powstaje wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących w postaci wolnej oraz związanej z glukuronidami i siarczanami. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.³⁸

W warunkach in vitro etynyloestradiol jest odwracalnym inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, jak również nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2, co może mieć znaczenie dla interakcji lekowych.³⁹

Eliminacja estradiolu i etynyloestradiolu

Klirens estradiolu wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu są wydalane wraz z moczem i żółcią przy okresie półtrwania wynoszącym około 1 doby.⁴⁰

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej jest wydalany jedynie w śladowych ilościach. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dzień, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji samego etynyloestradiolu wynosi około 20-24 godziny.⁴¹

Stan stacjonarny estradiolu i etynyloestradiolu

W wyniku codziennego doustnego podawania produktu leczniczego zawierającego drospirenon i estradiol, stężenia estradiolu osiągają stan stacjonarny po upływie około pięciu dni. Akumulacja powoduje mniej więcej 2-krotne zwiększenie stężenia estradiolu w surowicy.⁴²

W przypadku etynyloestradiolu, stan stacjonarny ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania, a kumulacja charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu od 1,4 do 2,3. Oznacza to, że stężenie etynyloestradiolu w surowicy zwiększa się 1,4-2,3 razy w porównaniu do wartości wyjściowych.⁴³⁴⁴

Doustnie podawany estradiol indukuje wytwarzanie SHBG, co wpływa na dystrybucję w obrębie białek osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami oraz niezwiązanej. Wskazuje to na nieliniowość farmakokinetyki estradiolu po podaniu doustnym w terapii skojarzeniowej.⁴⁵