Właściwości farmakodynamiczne
Czynnik krzepnięcia IX

Czynnik krzepnięcia IX – charakterystyka farmakodynamiczna

Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej wynoszącej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K, syntetyzowany w wątrobie. Jego rola w procesie hemostazy jest kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania kaskady krzepnięcia krwi.¹²

Mechanizm działania czynnika IX w procesie hemostazy

Czynnik IX jest aktywowany w organizmie na dwa główne sposoby, co umożliwia jego udział w kaskadzie krzepnięcia krwi:

• W szlaku wewnątrzpochodnym – przez czynnik XIa
• W szlaku zewnątrzpochodnym – przez kompleks czynnika VII i czynnika tkankowego

³⁴

Po aktywacji, czynnik IX (FIXa) w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII (FVIIIa) tworzy kompleks, który aktywuje czynnik X. Aktywny czynnik X (FXa) odgrywa kluczową rolę w przekształceniu protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do formowania się skrzepu.⁵⁶⁷

Warto podkreślić, że prawidłowe powstawanie trombiny jest niezbędne nie tylko dla przekształcenia fibrynogenu w fibrynę, ale także dla funkcjonowania płytek krwi jako elementu hemostazy pierwotnej.⁸

Hemofilia B – patofizjologia i następstwa kliniczne

Hemofilia B jest chorobą dziedziczną sprzężoną z płcią, związaną z zaburzeniami krzepliwości krwi wynikającymi z obniżonego stężenia czynnika krzepnięcia IX. Niedobór tego czynnika prowadzi do poważnych następstw klinicznych takich jak obfite krwawienia do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienia mogą występować spontanicznie lub być skutkiem urazów bądź zabiegów chirurgicznych.⁹¹⁰¹¹

W przypadku wybiórczych niedoborów innych czynników zespołu protrombiny (czynniki II, VII i X), które występują rzadziej, objawy kliniczne mogą być podobne do obserwowanych w klasycznych hemofiliach. Wybiórczy ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do zmniejszenia powstawania trombiny i skłonności do krwawień z powodu zaburzonego powstawania fibryny i zaburzonej hemostazy pierwotnej.¹²

Terapia substytucyjna z zastosowaniem czynnika IX

Zastosowanie terapii substytucyjnej z wykorzystaniem czynnika IX pozwala na czasową poprawę stanu pacjentów z hemofilią B. Podanie preparatów zawierających czynnik IX prowadzi do wzrostu jego stężenia w osoczu, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru i tym samym zmniejszenie skłonności do krwawień.¹³¹⁴¹⁵

W przypadku nabytego niedoboru czynników zespołu protrombiny, który może wystąpić podczas leczenia antagonistami witaminy K lub w przebiegu ciężkiej niewydolności wątroby, podanie koncentratu czynników zespołu protrombiny również prowadzi do wzrostu ich poziomu w osoczu i czasowej korekcji zaburzeń krzepnięcia.¹⁶

Zastosowanie czynnika IX u dzieci i młodzieży

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania preparatów zawierających czynnik IX u dzieci są zróżnicowane w zależności od produktu leczniczego.

Badania kliniczne preparatów z czynnikiem IX u dzieci

W przypadku preparatu BETAFACT, przeprowadzono badanie kliniczne obejmujące 13 dzieci poniżej 6. roku życia, z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W innym badaniu, przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat.¹⁷

Dla preparatu OCTANINE F przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 25 dzieci w wieku poniżej 6 roku życia, wśród których było 6 pacjentów nieleczonych wcześniej. Oceniano odzysk po podaniu ponad 25 j.m. OCTANINE F na kg masy ciała podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i po 12–24 miesiącach leczenia. Odzysk przyrostowy (średnia geometryczna ±s.d., jednostopniowy test, bieżąca aktywność) wynosił odpowiednio 0,8±1,4 i 0,9±1,3%/j.m./kg podczas pierwszej i drugiej oceny.¹⁸

W przypadku niektórych preparatów dane dotyczące stosowania u dzieci są ograniczone. Dla preparatu IMMUNINE dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.¹⁹ Natomiast dla preparatu Prothromplex Total NF nie ma wystarczających danych, aby zalecać jego podawanie u dzieci.²⁰

Charakterystyka produktów zawierających czynnik IX

Skład i aktywność produktów leczniczych

Dostępne na rynku produkty zawierające czynnik IX różnią się między sobą zawartością substancji czynnej, aktywnością swoistą oraz dodatkowymi składnikami. Produkty te są wytwarzane z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej.²¹²²²³

Aktywność czynnika IX w produktach leczniczych jest określana za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej.²⁴²⁵²⁶

Aktywność swoista

Aktywność swoista różnych preparatów czynnika IX jest zróżnicowana:

• BETAFACT: około 110 j.m./mg białka²⁷
• IMMUNINE: nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka²⁸
• OCTANINE F: około 100 j.m./mg białka²⁹

Postać farmaceutyczna

Produkty zawierające czynnik IX są dostępne w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Proszek ma zazwyczaj zabarwienie od białego do bladożółtego, może także występować w postaci kruchej zestalonej masy.³⁰³¹³²

Koncentraty zespołu protrombiny zawierające czynnik IX

Niektóre produkty, jak Prothromplex Total NF, zawierają nie tylko czynnik IX, ale również inne czynniki zespołu protrombiny (II, VII i X). Te koncentraty są stosowane w przypadkach niedoboru jednego lub kilku czynników zależnych od witaminy K.³³

Koncentraty zespołu protrombiny są szczególnie przydatne w leczeniu nabytych niedoborów czynników zespołu protrombiny, które mogą wystąpić podczas leczenia antagonistami witaminy K lub w przebiegu ciężkiej niewydolności wątroby.³⁴

Dodatkowo, Prothromplex Total NF zawiera co najmniej 400 j.m. białka C, które jest współoczyszczone z czynnikami krzepnięcia krwi.³⁵