Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Czynnik krzepnięcia IX

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania czynnika krzepnięcia IX

Czynnik krzepnięcia IX jest naturalnym składnikiem ludzkiego osocza, który w warunkach fizjologicznych krąży we krwi i zachowuje się tak samo jak endogenny czynnik IX. Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania tej substancji obejmują szereg aspektów toksykologicznych, które zostały ocenione zarówno w testach in vitro, jak i w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych.¹²³

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały dobrą tolerancję ludzkiego czynnika krzepnięcia IX po podaniu dożylnym u zwierząt laboratoryjnych. W przypadku preparatu IMMUNINE, podanie pojedynczych dawek zwierzętom laboratoryjnym nie wykazało jakichkolwiek oznak działania toksycznego ani wzrostu skłonności do zakrzepów.⁴ Co istotne, czynnik IX był dobrze tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym, co potwierdzono w badaniach na królikach.⁵

W kontekście toksyczności wielokrotnych dawek, należy podkreślić ograniczenia metodologiczne badań przedklinicznych. Prowadzenie badań polegających na podaniu wielokrotnym jest uznawane za bezzasadne ze względu na heterologiczny charakter białek ludzkich dla zwierząt laboratoryjnych.⁶ W przypadku koncentratu zespołu protrombiny zawierającego czynnik IX (Prothromplex Total NF), badanie toksyczności wielokrotnych dawek na zwierzętach jest również niemożliwe do wykonania z powodu powstawania przeciwciał przeciwko obcemu białku, co interferuje z wynikami dalszych testów.⁷

Mutagenność i karcynogenność

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące mutagenności czynnika krzepnięcia IX są ograniczone, jednak test Amesa przeprowadzony dla produktu Betafact nie sugeruje jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX.⁸ Ponieważ czynnik IX jest białkiem pochodzenia ludzkiego, które w warunkach fizjologicznych krąży we krwi, nie należy spodziewać się działania mutagennego i karcynogennego.⁹

W przypadku koncentratu zespołu protrombiny (Prothromplex Total NF), który zawiera czynnik IX obok innych czynników krzepnięcia, ludzkie czynniki krzepnięcia nie są postrzegane jako rakotwórcze ani mutagenne, dlatego nie uznano za konieczne przeprowadzania szczegółowych badań doświadczalnych w tym zakresie, zwłaszcza na osobnikach innych gatunków.¹⁰

Wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu czynnika krzepnięcia IX na funkcje rozrodcze są również ograniczone. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt dla produktu Betafact.¹¹ W przypadku preparatu IMMUNINE, ze względu na fizjologiczną naturę czynnika IX jako białka ludzkiego, nie należy spodziewać się toksycznego wpływu na reprodukcję.¹²

Szczególne aspekty bezpieczeństwa dla różnych preparatów

Preparaty zawierające czynnik krzepnięcia IX różnią się stopniem oczyszczenia i zawartością innych czynników krzepnięcia, co może wpływać na ich profil bezpieczeństwa:

• IMMUNINE jest wysoko oczyszczonym koncentratem czynnika IX, zawierającym jedynie śladowe ilości czynnika II, VII i X.¹³
• Octanine F zachowuje się jak endogenny czynnik IX, a badania na zwierzętach są ograniczone i nie wykazują dodatkowych zagrożeń oprócz tych wymienionych już w innych punktach ChPL.¹⁴
• Prothromplex Total NF zawiera, obok czynnika IX, również inne czynniki zespołu protrombiny (czynniki II, VII i X), a badanie toksyczności pojedynczej dawki tego preparatu ma ograniczone znaczenie, gdyż większe dawki mogą powodować przeciążenie układu krążenia.¹⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania czynnika krzepnięcia IX wykazują, że jest on dobrze tolerowany po podaniu dożylnym i nie powoduje istotnych działań toksycznych. Ze względu na jego pochodzenie jako naturalnego białka ludzkiego, nie oczekuje się działania mutagennego, karcynogennego ani toksycznego wpływu na reprodukcję. Badania przedkliniczne są jednak ograniczone ze względu na fizjologiczną naturę czynnika IX oraz trudności metodologiczne związane z testowaniem białek heterologicznych u zwierząt laboratoryjnych.¹⁶¹⁷¹⁸