Właściwości farmakokinetyczne
Ceftobiprol

Właściwości farmakokinetyczne ceftobiprolu

Ceftobiprol jest substancją czynną produktu leczniczego Zevtera, który występuje w postaci soli sodowej medokarilu ceftobiprolu (prolek). Poniżej przedstawione zostały szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tej substancji z uwzględnieniem różnych aspektów jej zachowania w organizmie.¹

Stężenia w osoczu

Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg ceftobiprolu w formie 2-godzinnej infuzji u zdrowych osób dorosłych średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 29,2 μg/mL, a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 90,0 μg•h/mL. Po podaniu wielokrotnym dawki 500 mg co 8 godzin wartości te wynoszą odpowiednio 33,0 μg/mL dla Cmax i 102 μg•h/mL dla AUC. Okres półtrwania ceftobiprolu wynosi około 3,1-3,3 godziny, a klirens 4,89-4,98 L/h. Charakterystyki farmakokinetyczne są podobne zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu dawek wielokrotnych.²

³

U dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek, na podstawie modelowania farmakokinetycznego populacji, ekspozycja na ceftobiprol jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych. Cmax waha się od 26,6 μg/mL do 35,2 μg/mL, a AUC od 245 μg•h/mL do 312 μg•h/mL w zależności od grupy wiekowej i zastosowanego schematu dawkowania.⁴

Dystrybucja

Ceftobiprol w minimalnym stopniu (16%) wiąże się z białkami osocza, a wiązanie to jest niezależne od stężenia substancji. U zdrowych osób dorosłych objętość dystrybucji ceftobiprolu w stanie stacjonarnym wynosi 18 litrów, co jest wartością zbliżoną do objętości płynów zewnątrzkomórkowych.⁵

Metabolizm

Sól sodowa medokarilu ceftobiprolu, będąca prolekiem ceftobiprolu, ulega szybkiemu przekształceniu do substancji czynnej za pośrednictwem nieswoistych esteraz osocza. Stężenia proleku są niewielkie i możliwe do zmierzenia w osoczu i moczu jedynie podczas infuzji. W wyniku rozpadu proleku powstaje diacetyl, który jest związkiem endogennym.⁶

Ceftobiprol podlega minimalnemu metabolizmowi, głównie do metabolitu z otwartym pierścieniem, który biologicznie jest nieaktywny. Układowa ekspozycja na ten metabolit stanowi około 4% ekspozycji na związek macierzysty u osób z prawidłową czynnością nerek.⁷

Badania in vitro wykazały, że ceftobiprol jest inhibitorem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3, ale nie hamuje działania PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2. Substancja jest potencjalnie słabym substratem transporterów wychwytu komórkowego kanalików nerkowych OAT1 i OCT2.⁸

Ze względu na minimalne wiązanie ceftobiprolu z białkami (16%) oraz fakt, że nie jest on ani inhibitorem, ani substratem PgP, możliwości interakcji z innymi lekami są ograniczone. Ponieważ tylko niewielka część ceftobiprolu podlega metabolizmowi, nie przewiduje się istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi.⁹

Ponadto, ponieważ ceftobiprol nie podlega wydzielaniu w kanalikach nerkowych, a jedynie część jest ponownie wchłaniana, nie przewiduje się interakcji z innymi produktami leczniczymi na poziomie nerek.¹⁰

Eliminacja

Ceftobiprol jest usuwany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, z okresem półtrwania wynoszącym około 3 godziny. Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za eliminację jest przesączanie kłębuszkowe z pewną aktywną reabsorpcją. Po podaniu pojedynczej dawki u zdrowych osób dorosłych około 89% podanej dawki jest odzyskiwane w moczu jako: czynny ceftobiprol (83%), metabolit z otwartym pierścieniem (5%) i medokaryl ceftobiprolu (<1%).<sup data-drug="Zevtera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ceftobiprol jest usuwany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, z okresem półtrwania wynoszącym około 3 godziny. Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za eliminację jest przesączanie kłębuszkowe z pewną aktywną reabsorpcją. Po podaniu pojedynczej dawki u zdrowych osób dorosłych około 89% podanej dawki jest odzyskiwane w moczu jako: czynny ceftobiprol (83%), metabolit z otwartym pierścieniem (5%) i medokaryli ceftobiprol (11

Liniowość/nieliniowość

Ceftobiprol wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę. Wartości Cmax i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 125 mg do 1 g. Stężenia substancji czynnej w stanie stacjonarnym są osiągane już w pierwszym dniu dawkowania; u osób z prawidłową czynnością nerek nie występuje istotna kumulacja w przypadku dawkowania co 8 godzin.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, wykazano, że czas, w którym stężenie ceftobiprolu przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) zakażającego drobnoustroju (%T>MIC), najlepiej koreluje ze skutecznością w klinicznych i przedklinicznych badaniach farmakokinetyki/farmakodynamiki.^{MIC), najlepiej koreluje ze skutecznością w klinicznych i przedklinicznych badaniach farmakokinetyki/farmakodynamiki.”>13}

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Szacunkowy klirens kreatyniny dla pacjentów dorosłych powinien opierać się na wzorze Cockcrofta-Gaulta przy wykorzystaniu rzeczywistej masy ciała, natomiast dla dzieci i młodzieży na wzorze Schwartza. Podczas leczenia ceftobiprolem zaleca się stosowanie metody enzymatycznej do pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy.¹⁴

Farmakokinetyka ceftobiprolu jest podobna u zdrowych dorosłych pacjentów i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR od 50 do 80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanymi (CLCR od 30 do < 50 mL/min) i ciężkimi (CLCR < 30 mL/min) zaburzeniami czynności nerek wartość AUC ceftobiprolu była odpowiednio 2,5-krotnie i 3,3-krotnie wyższa w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi pacjentami o prawidłowej czynności nerek.<sup data-drug="Zevtera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka ceftobiprolu jest podobna u zdrowych dorosłych pacjentów i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR od 50 do 80 mL/min). Wartość AUC ceftobiprolu była odpowiednio 2,5-krotnie i 3,3-krotnie wyższa u uczestników z umiarkowanymi (CLCR od 30 do < 50 mL/min) i ciężkimi (CLCR 15

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki. Zalecenia dotyczące dawkowania u noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży zostały sformułowane w oparciu o modelowanie farmakokinetyczne.¹⁶

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek wymagający dializy

Wartości AUC ceftobiprolu i jego nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu z otwartym łańcuchem są znacznie zwiększone u pacjentów dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi pacjentami. W badaniu z udziałem sześciu dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Zevtera wynoszącej 250 mg w infuzji dożylnej, wykazano możliwość usuwania ceftobiprolu podczas hemodializy, przy współczynniku ekstrakcji wynoszącym 0,7.¹⁷

Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawkowania u dzieci i młodzieży z CLCR < 10 mL/min/1,73 m² pc. lub ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagających dializy.<sup data-drug="Zevtera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawkowania u dzieci i młodzieży z CLCR 18

Pacjenci z podwyższoną filtracją (CLCR > 150 mL/min)

Klirens ceftobiprolu (CLSS) jest o 40% większy u dorosłych uczestników z CLCR > 150 mL/min w porównaniu do uczestników z prawidłowymi czynnościami nerek (CLCR = 80-150 mL/min). Objętość dystrybucji jest także o 30% większa. W tej populacji, na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, zaleca się wydłużenie czasu trwania infuzji. ^{150 mL/min w porównaniu do uczestników z prawidłowymi czynnościami nerek (CLCR = 80-150 mL/min). Objętość dystrybucji była o 30% większa. W tej populacji na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych zaleca się wydłużenie czasu trwania infuzji.”>19}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka ceftobiprolu nie została określona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ ceftobiprol podlega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest głównie eliminowany w postaci niezmienionej z moczem, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na klirens produktu leczniczego Zevtera.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne populacji wykazały, że wiek, jako niezależny parametr, nie ma wpływu na farmakokinetykę ceftobiprolu. U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne.²¹

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne populacji wykazały, że na farmakokinetykę ceftobiprolu u dzieci w wieku 1 roku i młodszych wpływa szybkość przesączania kłębuszkowego, wynikająca z dojrzewania organizmu dziecka. U noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała < 50 kg konieczne jest dostosowanie dawki.<sup data-drug="Zevtera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne populacji wykazały, że na farmakokinetykę ceftobiprolu u dzieci w wieku 1 roku i młodszych wpływa szybkość przesączania kłębuszkowego, wynikająca z dojrzewania organizmu dziecka. U noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała 22

²³

Pacjenci o masie ciała < 4 kg otrzymują dawkę 10 mg/kg mc. co 12 godzin, w trwającej 2 godziny infuzji.<sup data-drug="Zevtera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjenci o masie ciała 24

Wpływ płci

Ekspozycja ogólnoustrojowa na ceftobiprol jest większa u dorosłych kobiet niż u dorosłych mężczyzn (o 21% w przypadku wartości Cmax i o 15% w przypadku wartości AUC). Jednak wartość %T>MIC jest podobna u kobiet i u mężczyzn. Z tego powodu dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest uważane za konieczne.^{MIC była podobna u kobiet i u mężczyzn. Dlatego dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest uważane za konieczne.”>25}

Wpływ rasy

Populacyjne analizy farmakokinetyczne (w tym u rasy białej, czarnej i w innych grupach) oraz dedykowane badanie farmakokinetyczne u zdrowych dorosłych pacjentów z Japonii nie wykazały żadnego wpływu rasy na farmakokinetykę ceftobiprolu. Z tego powodu dostosowanie dawki ze względu na rasę nie jest uważane za konieczne.²⁶

Wpływ masy ciała

Przeprowadzono badanie u chorobliwie otyłych pacjentów, które wykazało, że dostosowanie dawki ze względu na masę ciała nie jest wymagane.²⁷