Właściwości farmakodynamiczne
Ceftobiprol

Mechanizm działania ceftobiprolu

Ceftobiprol to substancja czynna o działaniu bakteriobójczym, należąca do grupy farmakoterapeutycznej innych cefalosporyn (kod ATC: J01DI01). Mechanizm działania ceftobiprolu polega na wiązaniu się z ważnymi białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin-binding proteins, PBP) u wrażliwych gatunków bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej.¹

Szczególnie istotna jest zdolność ceftobiprolu do wiązania się z różnymi białkami PBP, w tym z białkami bakterii opornych na metycylinę. W szczepach bakterii Gram-dodatnich, takich jak metycylinooporny Staphylococcus aureus (MRSA), ceftobiprol wiąże się z białkami PBP2a. Co więcej, badania in vitro wykazały, że ceftobiprol jest aktywny przeciwko szczepom z rozbieżnym homologiem mecA (mecC lub mecALGA251).²

Ceftobiprol wykazuje także zdolność wiązania się z innymi istotnymi białkami PBP, takimi jak:³

• PBP2b Streptococcus pneumoniae (u szczepów średnio wrażliwych na penicyliny)
• PBP2x Streptococcus pneumoniae (u szczepów opornych na penicylinę)
• PBP5 Enterococcus faecalis

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, skuteczność ceftobiprolu najlepiej koreluje z czasem, w którym jego stężenie w surowicy przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla patogenu w okresie pomiędzy kolejnymi dawkami. Parametrem, który najlepiej odzwierciedla tę zależność, jest procentowy czas powyżej MIC dla zakażającego drobnoustroju (%T > MIC). ^{MIC) jest parametrem, który najlepiej koreluje ze skutecznością ceftobiprolu.”>4}

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Drobnoustroje o potwierdzonej skuteczności klinicznej

W badaniach klinicznych udowodniono skuteczność ceftobiprolu wobec następujących drobnoustrojów chorobotwórczych u pacjentów z szpitalnym zapaleniem płuc (HAP, z wyłączeniem pacjentów z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną – VAP) oraz pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP):⁵

• Staphylococcus aureus (w tym szczepy MRSA)
• Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy wielolekooporne – MDRSP)
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae

Drobnoustroje często wrażliwe na ceftobiprol

Chociaż nie określono skuteczności klinicznej przeciwko poniższym drobnoustrojom, badania in vitro wskazują, że są one często wrażliwe na ceftobiprol przy braku nabytych mechanizmów oporności:⁶

• Acinetobacter spp.
• Citrobacter spp.
• Enterobacter spp.
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Moraxella catarrhalis
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas spp.
• Serratia spp.

Drobnoustroje niewrażliwe na ceftobiprol

Dane z badań in vitro wskazują, że następujące gatunki nie wykazują wrażliwości na ceftobiprol:⁷

• Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae
• Burkholderia cepacia complex
• Mycoplasma pneumoniae
• Prątki
• Nocardia spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Mechanizmy oporności na ceftobiprol

Ceftobiprol, podobnie jak inne antybiotyki beta-laktamowe, podlega określonym mechanizmom oporności bakteryjnej. Szczególnie istotna jest obecność różnych typów beta-laktamaz, które mogą inaktywować cząsteczkę ceftobiprolu. Poniżej przedstawiono główne mechanizmy oporności na ceftobiprol wśród różnych grup drobnoustrojów.

Oporność w obrębie Enterobacteriaceae

Ceftobiprol nie wykazuje aktywności wobec szczepów z rodziny Enterobacteriaceae, które posiadają następujące beta-laktamazy:⁸

• β-laktamazy klasy A wg klasyfikacji Amblera, zwłaszcza:
  • β-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL) typu TEM, SHV i CTX-M
  • Karbapenemazy typu KPC
• β-laktamazy klasy B wg klasyfikacji Amblera (metalo-beta-laktamazy)
• β-laktamazy klasy D wg klasyfikacji Amblera, w szczególności:
  • Warianty ESBL
  • Karbapenemazy (OXA-48)

Dodatkowo, ceftobiprol nie jest aktywny wobec szczepów charakteryzujących się wysokim poziomem ekspresji β-laktamaz klasy C wg klasyfikacji Amblera (cefalosporynazy AmpC).⁹

Oporność w obrębie Pseudomonas aeruginosa

Ceftobiprol nie wykazuje aktywności wobec szczepów P. aeruginosa z ekspresją następujących enzymów:¹⁰

• β-laktamazy klasy A wg klasyfikacji Amblera (np. PSE-1)
• β-laktamazy klasy B wg klasyfikacji Amblera (np. IMP-1, VIM-1, VIM-2)
• β-laktamazy klasy D wg klasyfikacji Amblera (np. OXA-10)

Ponadto, ceftobiprol nie jest skuteczny wobec izolatów P. aeruginosa z nabytymi mutacjami w genach regulacyjnych, które prowadzą do obniżonych poziomów ekspresji chromosomalnej β-laktamazy klasy C lub z nadekspresją pompy efluksowej Mex XY.¹¹

Oporność w obrębie Acinetobacter spp.

Ceftobiprol nie wykazuje aktywności wobec szczepów Acinetobacter spp. z ekspresją następujących enzymów:¹²

• β-laktamazy klasy A wg klasyfikacji Amblera (np. VEB-1)
• β-laktamazy klasy B wg klasyfikacji Amblera (np. IMP-1, IMP-4)
• β-laktamazy klasy D wg klasyfikacji Amblera (np. OXA-25, OXA-26)
• Szczepy z podwyższonym poziomem ekspresji chromosomalnej β-laktamazy klasy C wg klasyfikacji Amblera

Wartości graniczne badań lekowrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla ceftobiprolu:¹³

^a Niewystarczające potwierdzenie.
^b Na podstawie docelowych PK/PD dla drobnoustrojów Gram-ujemnych.^{) Staphylococcus aureus (w tym MRSA): 2 – 2 Streptococcus pneumoniae: 0,5 – 0,5 Enterobacteriaceae: 0,25 – 0,25 Pseudomonas aeruginosa: IEa – IEa Nieswoista dla gatunku wartość graniczna: 4 – 4 a Niewystarczające potwierdzenie. b Na podstawie docelowych PK/PD dla drobnoustrojów Gram-ujemnych.”>14}

Skuteczność kliniczna ceftobiprolu

Zastosowanie w szpitalnym zapaleniu płuc

W randomizowanym, dobrze kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy wykazano skuteczność produktu leczniczego Zevtera (zawierającego ceftobiprol) u pacjentów z szpitalnym zapaleniem płuc (HAP). Należy jednak zwrócić uwagę, że nie udało się wykazać równoważności między ceftobiprolem a lekiem porównawczym u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną (VAP). ^{48 godzin po rozpoczęciu mechanicznej wentylacji płuc).”>15}

Wśród pacjentów z VAP odsetek klinicznych wyleczeń u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zevtera wynosił 37,7% (20 na 53 pacjentów) w porównaniu do 55,9% w grupie otrzymującej ceftazydym z linezolidem (33 na 59 pacjentów).¹⁶