Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Benzokaina

Benzokaina – przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji

Benzokaina jest organicznym związkiem chemicznym stosowanym jako miejscowy środek znieczulający, wykorzystywany w wielu preparatach dermatologicznych oraz przeznaczonych do stosowania w jamie ustnej. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania benzokainy.¹

Toksyczność ostra

Dane dotyczące toksyczności ostrej benzokainy wskazują na jej relatywnie niski poziom toksyczności ogólnoustrojowej. Jest to uwarunkowane przede wszystkim słabą rozpuszczalnością benzokainy w wodzie oraz jej minimalnym wchłanianiem po podaniu miejscowym.^{2 3}

W badaniach na gryzoniach wyznaczono wartości parametru LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) dla benzokainy podawanej drogą doustną:

• U myszy LD50 wynosi 2500 mg/kg masy ciała^{4 5}
• U szczurów LD50 wynosi 3042 mg/kg masy ciała^{6 7}

W danych przedklinicznych dotyczących niektórych produktów leczniczych (np. Pudroderm) potwierdzono, że benzokaina jest związkiem o małej toksyczności ostrej.⁸

Toksyczność ogólnoustrojowa

Ostre toksyczne działanie ogólnoustrojowe benzokainy, jako środka do znieczulenia miejscowego, obejmuje szereg mechanizmów wpływających na różne układy organizmu. W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano następujące główne efekty:^{9 10}

• Działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
• Zwiększona skłonność do drgawek
• Zahamowanie przewodzenia impulsów w sercu
• Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego
• Spadek ciśnienia krwi

^{11 12}

Dodatkowo istotnym efektem ogólnoustrojowego działania benzokainy jest ryzyko powstania methemoglobinemii. W warunkach dostępności ogólnoustrojowej benzokaina może wywołać methemoglobinemię, co zostało udokumentowane w badaniach przedklinicznych.^{13 14}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Dane dotyczące toksyczności benzokainy po wielokrotnym podaniu są ograniczone. W dokumentacji przedklinicznej produktu Pudroderm zaznaczono brak szczegółowych danych dotyczących toksyczności benzokainy po doustnym podaniu wielokrotnym.¹⁵

Dla produktów zawierających benzokainę w połączeniu z chlorheksydyną (np. Sebidin Intensive, DoppelSept Gardło) przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, w tym badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁶

Genotoksyczność

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na brak potencjału genotoksycznego benzokainy. Przeprowadzono szereg testów oceniających ten aspekt bezpieczeństwa substancji:^{17 18}

• Testy mutacji powrotnych bakterii – dawki benzokainy w zakresie od 1,5 do 5000 µg nie wykazały działania genotoksycznego^{19 20}
• Testy mikrojądrowe u myszy – dawki benzokainy w zakresie od 500 do 2000 mg/kg masy ciała nie wykazały zwiększenia liczby mikrojądrowych erytrocytów polichromatycznych^{21 22}

W dokumentacji przedklinicznej dla produktów Sebidin Intensive i DoppelSept Gardło podkreślono, że benzokaina nie wykazywała właściwości mutagennych.^{23 24}

Również dane niekliniczne dla produktu Faringan, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁵

Rakotwórczość

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych stwierdzono, że benzokaina nie została sklasyfikowana jako substancja rakotwórcza.^{26 27}

Jednak należy zauważyć, że dla niektórych produktów zawierających benzokainę (np. DoriTri mięta, DoriTri smak owoców leśnych, Faringan, Pudroderm) zaznaczono brak dostępnych badań na zwierzętach dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego tej substancji.^{28 29 30 31}

W kontekście produktu TRUE Test 36, zawierającego benzokainę w mieszaninie kain, badania na zwierzętach wykazały, że niektóre testowane alergeny (w tym potencjalnie benzokaina) wykazują działanie rakotwórcze. Jednakże, uwzględniając wielkość dawek, czas ekspozycji i inne przypadki ekspozycji na te same alergeny, uznano, że obserwacje te nie stanowią dodatkowego istotnego ryzyka po zastosowaniu produktu w praktyce klinicznej.³²

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W dostępnych danych przedklinicznych zaznaczono brak badań prowadzonych na zwierzętach dotyczących wpływu benzokainy na płodność oraz na rozród i rozwój potomstwa.^{33 34 35 36}

Dla produktu Pudroderm również potwierdzono brak danych odnośnie badań na zwierzętach dotyczących toksyczności około- i poporodowej benzokainy oraz jej wpływu na ocenę potomstwa.³⁷

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania benzokainy, zawartej w produktach takich jak Sebidin Intensive, DoppelSept Gardło czy Faringan, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{38 39}

Braki w danych przedklinicznych

Należy podkreślić, że dla niektórych produktów leczniczych zawierających benzokainę, takich jak Dentosept A, Hemorol, Puder Płynny Dermopur, Puder płynny z anestezyną czy Savarix, nie prowadzono szczegółowych badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania benzokainy lub całej formulacji produktu.^{40 41 42 43 44}

Podsumowanie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa benzokainy

Na podstawie przeanalizowanych danych przedklinicznych dotyczących benzokainy można stwierdzić, że:

1. Benzokaina charakteryzuje się niską toksycznością ogólnoustrojową, co jest związane z jej słabą rozpuszczalnością w wodzie i minimalnym wchłanianiem po podaniu miejscowym.
2. W badaniach toksyczności ostrej na gryzoniach wyznaczono relatywnie wysokie wartości LD50.
3. Badania genotoksyczności (testy mutacji powrotnych bakterii i testy mikrojądrowe u myszy) nie wykazały potencjału genotoksycznego benzokainy.
4. Benzokaina nie została sklasyfikowana jako substancja rakotwórcza, choć należy zaznaczyć, że dla wielu produktów brak jest szczegółowych badań w tym zakresie.
5. Brak jest danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu benzokainy na płodność oraz rozwój i rozród potomstwa.
6. Ostre toksyczne działanie ogólnoustrojowe benzokainy obejmuje działanie depresyjne na OUN, skłonność do drgawek, zahamowanie przewodzenia impulsów w sercu i jego kurczliwości, spadek ciśnienia krwi oraz ryzyko methemoglobinemii.

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu benzokainy zgodnie z zaleceniami.^{45 46}