Właściwości farmakodynamiczne
Anidulafungina

Mechanizm działania anidulafunginy

Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania wewnętrznego, innych leków przeciwgrzybiczych do stosowania wewnętrznego (kod ATC: J02AX06).¹²

Mechanizm działania anidulafunginy polega na selektywnym hamowaniu syntazy beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Działanie to powoduje zahamowanie powstawania beta-(1,3)-D-glukanu, który jest istotnym składnikiem ściany komórkowej grzybów. Dzięki takiemu specyficznemu działaniu, anidulafungina wykazuje efekt grzybobójczy wobec drożdżaków z rodzaju Candida oraz działa przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus.³⁴

Aktywność in vitro anidulafunginy

W badaniach in vitro anidulafungina wykazuje aktywność wobec szerokiego spektrum grzybów z rodzaju Candida, w tym: C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis.⁵⁶

Należy jednak zaznaczyć, że aktywność anidulafunginy in vitro wobec poszczególnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności, w przypadku C. parapsilosis wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) są wyższe niż dla innych gatunków Candida.⁷⁸

Oporność na anidulafunginę

Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach wykazano, że te mutacje powodują oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Z tego powodu, do czasu zgromadzenia większej ilości danych klinicznych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”.⁹¹⁰

Stężenia graniczne anidulafunginy według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych.¹¹

^{R (oporne). Candida albicans 0,03 0,03. Candida glabrata 0,06 0,06. Candida tropicalis 0,06 0,06. Candida krusei 0,06 0,06. Candida parapsilosis 4 4. Inne gatunki Candida spp. Brak wystarczających danych.”>12R (oporne). Candida albicans 0,03 0,03. Candida glabrata 0,06 0,06. Candida tropicalis 0,06 0,06. Candida krusei 0,06 0,06. Candida parapsilosis 0,004 4. Inne Candida spp. Brak wystarczających danych.”>13}

Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Należy je stosować wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.¹⁴¹⁵

Aktywność in vivo anidulafunginy

Anidulafungina podawana drogą pozajelitową wykazała skuteczność w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików zarówno z niewydolnością immunologiczną (neutropenią), jak i u zwierząt immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy prowadziło do wyraźnego przedłużenia przeżycia, a także redukcji zajęcia narządów przez Candida, co obserwowano w różnych odstępach czasu – od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku.¹⁶¹⁷

Zakażenia leczone podczas eksperymentów na modelach zwierzęcych obejmowały:

• grzybicę rozsianą wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią
• zakażenie przełyku/jamy ustno-gardłowej wywołane przez C. albicans oporne na flukonazol u królików z neutropenią
• grzybicę rozsianą wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią

¹⁸¹⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandydemia oraz inne formy inwazyjnych kandydoz

Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy w kandydemii i innych formach inwazyjnych kandydoz oceniano w kluczowym badaniu fazy 3. Było to badanie randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe i wielonarodowe, obejmujące pacjentów pierwotnie bez neutropenii oraz ograniczoną liczbę pacjentów z zakażeniem tkanek głębokich lub ropniami wywołanymi przez Candida. Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez C. krusei.²⁰

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup otrzymujących:

• anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dawka dożylna 100 mg na dobę)
• flukonazol (dożylna dawka nasycająca 800 mg, a następnie dawka dożylna 400 mg na dobę)

^{20) i w zależności od obecności (lub nie) neutropenii.”>21}

W badaniu uczestniczyło 256 pacjentów w wieku 16-91 lat, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Najczęściej izolowanymi gatunkami na początku badania były:

• C. albicans (63,8% w grupie anidulafunginy, 59,3% w grupie flukonazolu)
• C. glabrata (15,7% w grupie anidulafunginy, 25,4% w grupie flukonazolu)
• C. parapsilosis (10,2% w grupie anidulafunginy, 13,6% w grupie flukonazolu)
• C. tropicalis (11,8% w grupie anidulafunginy, 9,3% w grupie flukonazolu)

²²

W podstawowej analizie skuteczności, ogólna odpowiedź na leczenie po zakończeniu leczenia dożylnego w populacji MITT (Modified Intention To Treat) wykazała wyższą skuteczność anidulafunginy w porównaniu do flukonazolu – odpowiednio 75,6% vs. 60,2% (różnica 15,42%; 95% CI: 3,9-27,0).²³

Szczegółowe dane dotyczące odpowiedzi na leczenie w poszczególnych podgrupach przedstawiały się następująco:

• Kandydemia: 75,9% dla anidulafunginy vs. 61,2% dla flukonazolu
• Zakażenia wywołane przez C. albicans: 81,1% dla anidulafunginy vs. 62,3% dla flukonazolu
• Zakażenia wywołane przez gatunki non-albicans: 71,1% dla anidulafunginy vs. 60,0% dla flukonazolu
• Pacjenci z wynikiem w skali APACHE II ≤ 20: 81,2% dla anidulafunginy vs. 61,2% dla flukonazolu
• Pacjenci z wynikiem w skali APACHE II > 20: 53,8% dla anidulafunginy vs. 55,0% dla flukonazolu

²⁴

Dane dotyczące śmiertelności wykazały niższe wartości w grupie anidulafunginy: śmiertelność całkowita wynosiła 22,8% dla anidulafunginy vs. 31,4% dla flukonazolu, śmiertelność podczas badania: 7,9% vs. 14,4%, a śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida: 1,6% vs. 4,2%.²⁵

Dodatkowe dane u pacjentów z neutropenią

Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią i potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym inwazyjną kandydozą oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych (1 badanie porównawcze z kaspofunginą i 4 otwarte badania nieporównawcze). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni, z możliwością zmiany na podawany doustnie lek azolowy po stabilizacji stanu klinicznego i co najmniej 5-10 dniach leczenia anidulafunginą.²⁶

Do analizy włączono 46 pacjentów. U większości występowała wyłącznie kandydemia (84,8%). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były:

• C. tropicalis (34,8%)
• C. krusei (19,6%)
• C. parapsilosis (17,4%)
• C. albicans (15,2%)
• C. glabrata (15,2%)

²⁷

Częstość pozytywnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 56,5%, natomiast w momencie całkowitego zakończenia leczenia 52,2%. Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do czasu zakończenia badania wynosiła 45,7%.²⁸

Dodatkowe dane u pacjentów z zakażeniami tkanek głębokich

Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z kandydozą tkanek głębokich, potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym, oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych. Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni, z możliwością zmiany na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5-10 dniach leczenia anidulafunginą.²⁹

Do analizy włączono 129 pacjentów. U 21 (16,3%) pacjentów występowała jednocześnie kandydemia. Średni wynik w skali APACHE II wynosił 14,9 (zakres: 2-44). Najczęstsze lokalizacje zakażenia to:

• jama otrzewnowa (54,3%)
• drogi żółciowe (7,0%)
• jama opłucnej (5,4%)
• nerki (3,1%)

³⁰

Najczęściej izolowanymi patogenami z tkanek głębokich na początku badań były:

• C. albicans (64,3%)
• C. glabrata (31,0%)
• C. tropicalis (11,6%)
• C. krusei (5,4%)

³¹

Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 79,1% dla wszystkich pacjentów. W poszczególnych lokalizacjach zakażenia odsetki te wynosiły:

• zakażenie jamy otrzewnej: 72,9%
• zakażenie dróg żółciowych: 77,8%
• zakażenie jamy opłucnej: 85,7%
• zakażenie nerek: 75,0%

³²

Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie całkowitego zakończenia leczenia wynosiła 72,9%, a śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny 31,0%.³³

Dzieci i młodzież

W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do <18 lat z kandydozą inwazyjną, w tym kandydemią (ICC). Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do <2 lat, od 2 do <5 lat i od 5 do <18 lat).<sup data-drug="Anidulafungina Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym od 1 miesiąca do < 18 lat z kandydozą inwazyjną, w tym kandydemią (ICC). Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do 34

Pacjentom podawano anidulafunginę dożylnie raz na dobę (dawka nasycająca 3,0 mg/kg mc. w 1. dniu, a następnie dawka podtrzymująca 1,5 mg/kg mc./dobę) przez okres do 35 dni, po czym mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol. Spośród 68 pacjentów, którzy otrzymywali anidulafunginę, u 64 osób występowało potwierdzone mikrobiologicznie zakażenie drobnoustrojami chorobotwórczymi rodzaju Candida.³⁵

Ogółem u 61 pacjentów (92,2%) patogen Candida był izolowany wyłącznie z krwi. Najczęściej izolowanymi patogenami były:

• Candida albicans (39,1%)
• Candida parapsilosis (26,6%)
• Candida tropicalis (14,1%)

³⁶

Ogólna pozytywna odpowiedź na leczenie została zdefiniowana jako pozytywna odpowiedź zarówno kliniczna (wyleczenie lub poprawa), jak i mikrobiologiczna (eradykacja lub domniemana eradykacja). Odsetki ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w populacji MITT wyniosły:

• 70,3% w momencie zakończenia leczenia dożylnego
• 71,9% w momencie całkowitego zakończenia leczenia
• 71,9% w 2 tygodnie po zakończeniu leczenia
• 67,2% w 6 tygodni po zakończeniu leczenia

³⁷