Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anidulafungina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania anidulafunginy

Anidulafungina, substancja czynna leków przeciwgrzybiczych z grupy echinokandyn, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym, oceniającym jej profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące toksyczności, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego, wpływu na reprodukcję oraz innych istotnych aspektów bezpieczeństwa tej substancji.¹

Hepatotoksyczność i zmiany hematologiczne

W trzymiesięcznych badaniach prowadzonych na szczurach i małpach wykazano, że anidulafungina podawana w dawkach 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne powodowała objawy hepatotoksyczności. Zaobserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi.² Warto podkreślić, że badania przeprowadzone na młodych szczurach nie wykazały większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy w porównaniu z osobnikami dorosłymi, co sugeruje podobny profil bezpieczeństwa wątrobowego niezależnie od wieku.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności anidulafunginy przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały żadnych dowodów na występowanie działania genotoksycznego.⁴ W ramach oceny bezpieczeństwa nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu określenia potencjalnego działania rakotwórczego (karcynogennego) anidulafunginy.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Przeprowadzone badania wykazały, że podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic.⁶ Istotnym odkryciem było potwierdzenie, że anidulafungina przenika przez łożysko u szczurów i jest wykrywalna w osoczu płodu, co ma znaczenie dla oceny potencjalnego wpływu na rozwijający się organizm.⁷

Badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przeprowadzono z zastosowaniem dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę. Wyniki tych badań wskazują, że anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów.⁸ Natomiast u królików zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, która jednocześnie wykazywała toksyczność u matki.⁹

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Badania farmakokinetyczne dostarczyły istotnych informacji na temat przenikania anidulafunginy do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u niezakażonych szczurów dorosłych oraz noworodków, stężenie leku w mózgu było stosunkowo małe – proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2.¹⁰ Interesującym odkryciem było to, że stężenie w mózgu niezakażonych noworodków znacząco wzrastało po podaniu pięciu dawek dobowych, osiągając proporcję stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynoszącą około 0,7.¹¹

W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego, anidulafungina wykazała zdolność do zmniejszania nasilenia infekcji w mózgu.¹² Należy jednak podkreślić, że wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wykazały istotną zależność – aby uzyskać optymalne wyniki leczenia zakażeń tkanek OUN, istnieje konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy niż w przypadku leczenia tkanek innych niż OUN.¹³

Interakcje ze środkami znieczulającymi

Szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego są wyniki badań dotyczących potencjalnych interakcji anidulafunginy ze środkami znieczulającymi. W badaniach tych szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach (niskiej, średniej i wysokiej), a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę.¹⁴ Zaobserwowano następujące efekty:

• U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę anidulafunginy występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje¹⁵
• U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki anidulafunginy obserwowano podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających¹⁶
• Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających¹⁷
• Nie stwierdzono reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki anidulafunginy w przypadku niepodania środków znieczulających¹⁸

Podsumowanie badań przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania anidulafunginy wskazują na względnie korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji w kontekście hepatotoksyczności, genotoksyczności i wpływu na reprodukcję. Zaobserwowano jednak pewne istotne zależności dotyczące przenikania do OUN oraz interakcji ze środkami znieczulającymi, które mają znaczenie w kontekście klinicznego stosowania tego leku. Ponadto, należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze anidulafunginy, co stanowi pewne ograniczenie w całościowej ocenie profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹⁹