Właściwości farmakokinetyczne
Anidulafungina

Ogólne właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy

Farmakokinetyka anidulafunginy została szczegółowo zbadana u zdrowych ochotników, w szczególnych grupach pacjentów oraz u osób z zakażeniami grzybiczymi. Charakteryzuje się ona relatywnie niewielką zmiennością międzyosobniczą, z współczynnikiem zmienności wynoszącym około 25% pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stan stacjonarny jest osiągany bardzo szybko – już w pierwszym dniu po podaniu dawki nasycającej, która stanowi dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej.¹

U pacjentów z zakażeniami grzybiczymi przy zastosowaniu schematu dawkowania 200 mg (dawka nasycająca)/100 mg (dawka podtrzymująca) na dobę, podawanego w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenia w stanie stacjonarnym wynoszą: maksymalne (Cmax) około 7 mg/l, minimalne (Cmin) około 3 mg/l, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie nasycenia wynosi około 110 mg·h/l.²

Dystrybucja anidulafunginy

Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji wynoszącym 0,5-1 godziny. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Lek w bardzo dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi.^{99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi.”>3}

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących dystrybucji anidulafunginy do tkanek u ludzi. Z tego względu nie są dostępne informacje na temat przenikania anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) ani jej zdolności do przenikania przez barierę krew-mózg.⁴

Metabolizm anidulafunginy

Anidulafungina wykazuje unikalny profil metaboliczny, który odróżnia ją od wielu innych leków przeciwgrzybiczych. Nie obserwuje się metabolizmu anidulafunginy w wątrobie, co jest istotną zaletą kliniczną tego leku. Co więcej, anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Dlatego ryzyko istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 jest minimalne.⁵

Zamiast typowego metabolizmu, anidulafungina podlega powolnemu rozpadowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje już aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania tego procesu degradacji w warunkach fizjologicznych in vitro wynosi około 24 godzin. W organizmie (in vivo), peptyd z otwartym pierścieniem ulega dalszym przemianom do peptydowych produktów rozpadu, które są następnie wydalane głównie z żółcią.⁶

Eliminacja anidulafunginy

Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Lek charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji z głównym okresem półtrwania wynoszącym około 24 godzin, który odpowiada za większość profilu zależności stężenia w osoczu od czasu. Dodatkowo obserwuje się końcowy okres półtrwania wynoszący 40-50 godzin, charakteryzujący końcową fazę eliminacji.⁷

W badaniu klinicznym z użyciem radioaktywnie znakowanej anidulafunginy (14C, około 88 mg) podanej zdrowym ochotnikom, około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, przy czym mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy anidulafunginy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych po 6 dniach od podania dawki, natomiast śladowe ilości radioaktywności można było wykryć we krwi, moczu i kale jeszcze 8 tygodni po podaniu dawki.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych od 15 mg do 130 mg. Oznacza to, że ekspozycja na lek zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki w tym zakresie.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zakażeniami grzybiczymi

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi są zbliżone do tych obserwowanych u osób zdrowych.¹⁰

Wpływ masy ciała

Choć masa ciała została zidentyfikowana jako źródło zmienności klirensu w analizach farmakokinetyki populacyjnej, jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od masy ciała u dorosłych pacjentów.¹¹

Wpływ płci

Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych zaobserwowano, że klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn w porównaniu do kobiet. Jednak ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały niewielkie różnice w medianie klirensu pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat (mediana CL = 1,07 l/h) a pacjentami młodszymi (wiek <65 lat, mediana CL = 1,22 l/h). Jednakże zakres wartości klirensu był podobny w obu grupach wiekowych, co sugeruje, że dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.<sup data-drug="Anidulafungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek 13

Wpływ pochodzenia etnicznego

Badania wykazały, że farmakokinetyka anidulafunginy jest podobna u pacjentów różnych grup etnicznych. Nie zaobserwowano istotnych różnic między pacjentami rasy białej, czarnej, Azjatami i Latynosami, co oznacza, że dostosowanie dawki ze względu na pochodzenie etniczne nie jest wymagane.¹⁴

Pacjenci zakażeni wirusem HIV

U pacjentów zakażonych wirusem HIV nie jest konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie, co stanowi istotną zaletę tego leku u pacjentów z niewydolnością wątroby. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh wykazały, że stężenia anidulafunginy nie były podwyższone przy żadnym stopniu niewydolności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh obserwowano nieznaczne obniżenie wartości AUC, ale mieściło się ono w zakresie wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest zatem konieczne.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Anidulafungina charakteryzuje się nieistotnym klirensem nerkowym (<1%). W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z łagodną, umiarkowaną, ciężką lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Co więcej, anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana niezależnie od harmonogramu hemodializy.<sup data-drug="Anidulafungin Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (17

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka anidulafunginy była badana w kilku badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. W jednym z badań oceniano właściwości farmakokinetyczne po podaniu co najmniej 5 dawek dobowych u 24 dzieci z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Podobnie jak u dorosłych, stan stacjonarny osiągano już pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej). Zaobserwowano, że Cmax i AUCss w stanie nasycenia rosły proporcjonalnie do dawki.¹⁸

Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w populacji pediatrycznej była porównywalna do ekspozycji obserwowanej u dorosłych otrzymujących odpowiednio dawki 50 i 100 mg/dobę. Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez pacjentów pediatrycznych.¹⁹

W innym, prospektywnym, otwartym badaniu klinicznym analizowano farmakokinetykę anidulafunginy u 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (od 1 miesiąca do <18 lat) z inwazyjną kandydozą, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę. Analiza farmakokinetyczna populacyjna połączonych danych z populacji dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ICC wykazała, że średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24,ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów pediatrycznych, we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do <2 lat, od 2 do <5 lat i od 5 do <18 lat) były porównywalne do wartości uzyskanych u pacjentów dorosłych otrzymujących dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę.<sup data-drug="Anidulafungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nie porównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do <18 lat) z ICC, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.1). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24, ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym, we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do <2 lat, od 2 do <5 lat i od 5 do 20

Co istotne, klirens skorygowany względem masy ciała (l/h/kg) i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (l/kg) były podobne we wszystkich grupach wiekowych, co potwierdza słuszność stosowania dawkowania w oparciu o masę ciała u pacjentów pediatrycznych.²¹

<sup data-drug="Anidulafungin Fresenius Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC0-24, ss i Cmin,ss) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym, we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do <2 lat, od 2 do <5 lat i od 5 do 22