Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amorolfina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania amorolfiny

Amorolfina, substancja przeciwgrzybicza stosowana w leczeniu grzybicy paznokci, została poddana szeregowi badań przedklinicznych w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa. Dane te są istotne dla klinicystów przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych i ocenie potencjalnego ryzyka dla pacjentów.^{1 2}

Toksyczność ostra

W ramach badań toksyczności ostrej amorolfiny określono wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji badanej) dla różnych gatunków zwierząt i dróg podania:³

W badaniach toksyczności ostrej po aplikacji na skórę zaobserwowano jedynie bardzo słabe podrażnienie lub zaczerwienienie skóry, co wskazuje na dobrą tolerancję miejscową.^{4 5}

Toksyczność podostra i przewlekła

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej przeprowadzono na szczurach i psach, podając dawki do 60 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała na dobę przez 13 tygodni oraz dawki do 40 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała na dobę przez 26 tygodni. Nie wykazano bezpośredniego związku między podawaniem leku a śmiertelnością zwierząt w tych badaniach.⁶

Warto odnotować, że w badaniu 26-tygodniowym jeden z czterech psów otrzymujących największą dawkę (40 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę) zmarł w 119 dniu w następstwie ogólnego pogorszenia stanu zdrowia.⁷

Objawy toksyczności obserwowano głównie w grupach otrzymujących największe dawki i obejmowały:⁸

• Rogowacenie i rany przypominające zapalenie skóry
• Brak rogowacenia i/lub parakeratoza błon śluzowych
• Zmiany na powierzchniach przenikania śluzówkowo-skórnego

⁹

U zwierząt otrzymujących najwyższe dawki stwierdzono również zaćmę (szczury i psy). U psów dodatkowo zaobserwowano zależny od dawki wpływ na wątrobę, objawiający się przede wszystkim rozrostem dróg żółciowych, a w niektórych przypadkach przekrwieniem lub zwłóknieniem wątroby. Te działania niepożądane nie występowały u zwierząt otrzymujących mniejsze dawki.¹⁰

Ogólnie rzecz biorąc, działania ogólnoustrojowe w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.^{11 12}

Wpływ na rozrodczość

Płodność

W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów przy podawaniu doustnym nie zaobserwowano wpływu na zachowania godowe lub płodność przy żadnej z badanych dawek. Jedynie dawka 35 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę spowodowała opóźnienie w rozwoju płodu u szczurów.¹³

Teratogenność

U szczurów nie odnotowano działania embriotoksycznego ani teratogennego nawet po największych dawkach: 80 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę doustnie lub 36 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę dopochwowo.¹⁴

Natomiast u królików dawka 10 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę (doustnie) oraz 8 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę (dopochwowo) wykazywała działanie embriotoksyczne. Nie zaobserwowano jednak działania teratogennego przy tych dawkach.¹⁵

Ekspozycja ciężarnych samic królika na duże dawki amorolfiny podawanej doustnie powodowała nieznaczne zwiększenie embriotoksyczności. Biorąc pod uwagę niewielkie ryzyko przedostania się amorolfiny zawartej w lakierze do krążenia ogólnego, ryzyko fetotoksyczności u ludzi jest uznawane za nieznaczne.^{16 17}

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących stosowania amorolfiny podczas ciąży i karmienia piersią u ludzi.¹⁸

Toksyczność okołoporodowa i poporodowa

Po zastosowaniu dawek do 3 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę podawanych doustnie szczurom nie zaobserwowano działania toksycznego w okresie okołoporodowym i poporodowym. Wykazano natomiast, że duże dawki (10 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę) były toksyczne dla matki i skutkowały wyższą śmiertelnością noworodków podczas pierwszych dni karmienia piersią. Największa testowana dawka (30 mg amorolfiny chlorowodorku/kg masy ciała/dobę) we wszystkich przypadkach prowadziła do śmierci noworodków.¹⁹

Mutagenność i rakotwórczość

Mutagenność: Amorolfiny chlorowodorek badano w dawkach obejmujących dawki toksyczne w warunkach in vitro i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono działania mutagennego.²⁰

Rakotwórczość: Nie przeprowadzono długotrwałych badań nad rakotwórczością amorolfiny.^{21 22}

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²³

Tolerancja miejscowa

Badania na zwierzętach po miejscowym nałożeniu amorolfiny chlorowodorku wykazały łagodne do umiarkowanego podrażnienie skóry, szczególnie podczas stosowania pod opatrunkami okluzyjnymi. Jednakże, ponieważ opatrunki okluzyjne nie są zalecane do leczenia miejscowych zakażeń grzybiczych u ludzi, znaczenie zwiększonych miejscowych podrażnień w tych ekstremalnych warunkach uważa się za znikome.²⁴

Nie znaleziono dowodów na działanie fototoksyczne, alergiczne lub fotoalergiczne amorolfiny chlorowodorku w przeprowadzonych badaniach na zwierzętach. Co więcej, wielokrotne dawki tabletek dopochwowych były przez psy tolerowane bez działań niepożądanych.²⁵

Warto jednak odnotować, że w niektórych badaniach na zwierzętach, np. dla produktu Perlid, stwierdzono działanie drażniące na skórę i potencjał uczulający.²⁶