Właściwości farmakokinetyczne
Acetylocysteina

Właściwości farmakokinetyczne acetylocysteiny

Acetylocysteina jest substancją stosowaną głównie jako lek mukolityczny, wykazująca również właściwości antyoksydacyjne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, z uwzględnieniem jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym acetylocysteina jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego. Jednakże, biodostępność acetylocysteiny po podaniu doustnym jest niska i wynosi około 10%, co jest spowodowane efektem pierwszego przejścia przez wątrobę.² W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano, że maksymalne stężenie acetylocysteiny w osoczu uzyskuje się po 1 do 3 godzinach po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie metabolitu cysteiny wynosi około 2 µmol/l.^{3 4}

Warto zauważyć, że mała biodostępność acetylocysteiny wskazuje na to, że po podaniu doustnym ulega ona szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w ścianie jelita oraz w wątrobie.⁵ Badania bilansowe acetylocysteiny znakowanej izotopowo u zwierząt wykazały, że jedynie około 3% podanej doustnie dawki wydala się z kałem, co świadczy o prawie całkowitym wchłanianiu acetylocysteiny i jej metabolitów.⁶

Farmakokinetyka acetylocysteiny wykazuje liniowość w zakresie dawek od 200 do 600 mg.^{7 8}

Dystrybucja

Acetylocysteina wiąże się z białkami osocza w około 50%.⁹ Po 4 godzinach od podania stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 50% i zmniejsza się do 20% po 12 godzinach.^{10 11}

Badania farmakokinetyczne z dożylnym podaniem acetylocysteiny wykazały, że całkowita objętość dystrybucji wynosi 0,47 l/kg, a postaci zredukowanej 0,59 l/kg.^{12 13}

Acetylocysteina i jej metabolity mogą występować w organizmie w trzech różnych postaciach:

• częściowo jako wolna substancja
• częściowo jako związana z białkami przez nietrwałe wiązania disiarczkowe
• częściowo w składzie aminokwasów¹⁴

Acetylocysteina przenika przez łożysko u szczurów i jest wykrywana w płynie owodniowym. Po podaniu doustnym acetylocysteiny w dawce 100 mg/kg mc., po 0,5; 1; 2 i 8 godzinach stężenie L-cysteiny było większe w łożysku oraz u płodu niż w osoczu matki.¹⁵ Brak jednak danych dotyczących przenikania acetylocysteiny przez barierę krew-mózg u ludzi.¹⁶ Dodatkowo brak dostępnych informacji dotyczących przenikania acetylocysteiny do mleka kobiecego.¹⁷

Metabolizm

Po wchłonięciu acetylocysteina jest metabolizowana w wątrobie do cysteiny, która jest związkiem czynnym farmakologicznie, oraz do diacetylocysteiny, cystyny i następnie do różnych disiarczków.¹⁸ Powstałą w wyniku metabolizmu cysteinę uważa się za aktywny metabolit.¹⁹

W badaniach farmakokinetyki acetylocysteiny po podaniu dożylnym wykazano, że po podaniu dawki 200 mg maksymalne stężenie w surowicy wynosi 120 µmol/l, a postaci zredukowanej 75 µmol/l.²⁰

W przypadku podania acetylocysteiny znakowanej izotopowo pacjentowi z chorobą układu oddechowego, maksymalne stężenia w surowicy występowały po 2-3 godzinach i utrzymywały się na wysokim poziomie przez 24 godziny. Około 22% radioaktywności wykrywano w moczu z dobowej zbiórki. Stężenia niezmienionego związku w miąższu płucnym, mierzone 5 godzin po przyjęciu dawki, były podobne do stężeń w surowicy w stosunku 0,9-1,0. Ilość niezwiązanej acetylocysteiny oraz jej metabolitów wynosiła odpowiednio, 22% w surowicy oraz 48% w miąższu płucnym. Ilość leku związanego z białkami wynosiła 14% w surowicy oraz 47% w płucach.²¹

Eliminacja

Acetylocysteina jest wydalana prawie wyłącznie przez nerki w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie jako siarczany nieorganiczne oraz diacetylocysteina.²² Klirens nerkowy może stanowić około 30% całkowitego klirensu ustrojowego.^{23 24}

Okres półtrwania acetylocysteiny w osoczu wynosi około 1 godziny i jest głównie wynikiem szybkiej biotransformacji w wątrobie.²⁵ Z tego względu niewydolność wątroby powoduje wydłużenie okresu półtrwania nawet do 8 godzin.²⁶ Po podaniu doustnym średni końcowy okres półtrwania wynosi 6,25 godziny.²⁷

W badaniach farmakokinetycznych z dożylnym podaniem acetylocysteiny wykazano, że klirens osoczowy wynosi 0,11 l/h/kg (całkowita) oraz 0,84 l/h/kg (zredukowana).²⁸ Po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 30-40 minut, a wydalanie przebiega według trzyfazowej kinetyki (fazy α, β i końcowa γ).²⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Ze względu na to, że acetylocysteina ulega szybkiej biotransformacji w wątrobie, w przypadku niewydolności wątroby okres półtrwania substancji może ulec znacznemu wydłużeniu – nawet do 8 godzin.³⁰

Ciąża i laktacja

Badania na szczurach wykazały, że acetylocysteina przenika przez łożysko i jest wykrywana w płynie owodniowym. W badaniach na zwierzętach, po podaniu doustnym acetylocysteiny w dawce 100 mg/kg mc. po 0,5; 1; 2 i 8 godzinach stężenie L-cysteiny było większe w łożysku oraz u płodu niż w osoczu matki.³¹ U ludzi potwierdzono, że acetylocysteina przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana we krwi pępowinowej.³²

Brak danych dotyczących przenikania acetylocysteiny do mleka kobiecego.³³

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Brak danych dotyczących przenikania acetylocysteiny przez barierę krew-mózg u ludzi.³⁴

^35
36
37
38