Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Acetylocysteina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji acetylocysteina

Acetylocysteina jest substancją czynną szeroko stosowaną w terapii schorzeń układu oddechowego, a także w przypadkach zatrucia paracetamolem. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania acetylocysteiny zostały szczegółowo przebadane w różnych modelach eksperymentalnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych.^{1 2}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej acetylocysteiny wykazały niską toksyczność tej substancji. Wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu doustnym, ustalona w badaniach toksyczności po podaniu jednorazowym, wynosi u myszy 8 g/kg masy ciała, natomiast u szczurów jest większa niż 10 g/kg masy ciała.^{3 4 5}

Warto również zaznaczyć, że istnieje doświadczenie w podawaniu dożylnym acetylocysteiny u ludzi w przypadku zatrucia paracetamolem w dawkach maksymalnych dochodzących do 30 mg na dobę, przy których nie obserwowano objawów toksyczności.⁶

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Trwające do 1 roku badania przeprowadzone na zwierzętach (głównie szczurach i psach) nie wykazały toksycznego działania acetylocysteiny w trakcie długotrwałego stosowania.^{7 8 9 10 11}

Szczury dobrze tolerowały acetylocysteinę podawaną doustnie przez 12 tygodni w dawce 1 g/kg masy ciała na dobę. U psów, którym doustnie podawano przez rok dawkę 300 mg/kg masy ciała na dobę, nie stwierdzono objawów działania toksycznego.^{12 13 14}

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych z udziałem szczurów i psów nie stwierdzono zmian patologicznych w badaniach laboratoryjnych. Nie zaobserwowano również zmiany w zachowaniu zwierząt ani zmiany masy ciała.¹⁵

W przypadku produktu ACC Optima Active, w badaniach trwających do 1 roku przeprowadzonych na zwierzętach różnych gatunków (szczur, pies) nie wykazano żadnych zmian patologicznych związanych ze stosowaniem acetylocysteiny.¹⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

Dane przedkliniczne dotyczące potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego acetylocysteiny wskazują na niskie ryzyko w tym zakresie. Mutagenne działanie acetylocysteiny jest mało prawdopodobne. Wyniki badań prowadzonych na bakteriach były ujemne.^{17 18 19}

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo uznano, że acetylocysteina nie wywiera działania genotoksycznego.^{20 21 22}

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego Acetylcysteinum Flegamina, na podstawie wyników badań genotoksyczności in vivo i in vitro, acetylocysteinę można uznać za nie-genotoksyczną.²³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań potencjalnego działania rakotwórczego acetylocysteiny.^{24 25 26 27}

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ acetylocysteiny na reprodukcję i rozwój potomstwa. Badania działania teratogennego prowadzono na ciężarnych samicach królików i szczurów. Acetylocysteinę podawano doustnie zwierzętom w okresie organogenezy:^{28 29 30}

• królikom w dawkach 250, 500 i 750 mg/kg masy ciała
• szczurom w dawkach 500-1000 mg/kg masy ciała i 2000 mg/kg masy ciała

³¹

W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono wad rozwojowych płodów.^{32 33 34 35}

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję, prowadzone na szczurach otrzymujących doustnie dawki do 2000 mg/kg masy ciała na dobę oraz na królikach otrzymujących doustnie dawki do 1000 mg/kg masy ciała na dobę, nie wykazały zaburzenia płodności u samic ani szkodliwego wpływu na płód.^{36 37 38}

Przeprowadzono również badania wpływu acetylocysteiny na płodność samców. Doustne podawanie przez 15 tygodni samcom szczurów acetylocysteiny w dawce 250 mg/kg masy ciała na dobę nie wpływało na płodność ani ogólną zdolność rozrodu u zwierząt.^{39 40 41}

Badania wpływu na płodność, na okres około- i poporodowy przeprowadzano na szczurach, którym acetylocysteinę podawano doustnie. Nie stwierdzono zaburzeń czynności gonad, współczynnika płodności, przebiegu porodu, laktacji i rozwoju noworodka.^{42 43 44}

Wyniki badań toksyczności okołoporodowej i poporodowej również były negatywne.^{45 46}

Farmakokinetyka zarodkowa i płodowa

Istotne informacje dotyczące farmakokinetyki acetylocysteiny w odniesieniu do płodu zawiera charakterystyka produktu ACC Optima Active. Acetylocysteina przenika przez barierę łożyskową u szczurów i wykrywana była w płynie owodniowym. Stężenie metabolitu (L-cysteiny) w łożysku i tkankach płodu jest większe niż stężenie w osoczu matki w czasie do 8 godzin od podania doustnego.⁴⁷

Podobne dane zawiera również charakterystyka produktu Acetylcysteinum Flegamina, która potwierdza, że N-acetylocysteina przenika przez łożysko u szczurów i została wykryta w płynie owodniowym. Stężenie metabolitu L-cysteiny w osoczu i płodzie przekracza stężenie w osoczu matki do 8 godzin po podaniu doustnym.⁴⁸

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi.^{49 50}

Charakterystyki produktów leczniczych Tussicom (200 mg, 400 mg, 600 mg) zawierają analogiczny zapis dotyczący bezpieczeństwa przedklinicznego: „Na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych i toksykologicznych nie uzyskano danych wskazujących na istnienie niebezpieczeństwa podczas stosowania u ludzi”.^{51 52 53}

Dane dotyczące acetylocysteiny jako składnika innych produktów

Warto zaznaczyć, że acetylocysteina wchodzi również w skład niektórych złożonych produktów leczniczych, takich jak Aminomel 10E, Aminomel 12,5E, Aminomel Nephro, Aminoplasmal 15%, Aminoplasmal Hepa 10% oraz rodzina produktów Pediaven. W przypadku tych produktów, dane przedkliniczne dotyczące acetylocysteiny nie są szczegółowo opisywane, ponieważ stanowi ona jeden z wielu składników. Substancje czynne w tych produktach (aminokwasy) są podstawowymi i powszechnymi składnikami metabolizowanymi przez ssaki.^{54 55}

W przypadku produktów leczniczych stosowanych w żywieniu pozajelitowym (Pediaven), dane literaturowe dotyczące aminokwasów oraz roztworów glukozy w różnych mieszaninach i stężeniach nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ryzyko wystąpienia działania toksycznego podczas normalnego stosowania klinicznego jest uważane za niewielkie, ponieważ składniki żywieniowe są stosowane jako terapia zastępcza na poziomie fizjologicznym.^{56 57 58}