Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina, substancja aktywna zawarta w produktach leczniczych Zolaxa 15 mg i 20 mg (tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem poszczególnych procesów ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) oraz wpływu różnych czynników fizjologicznych i patologicznych na te procesy.¹

Wchłanianie

Olanzapina wykazuje dobrą absorpcję po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w czasie 5-8 godzin od momentu przyjęcia leku. Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania leku, co nie nakłada ograniczeń dotyczących przyjmowania leku w stosunku do posiłków. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań porównawczych bezwzględnej dostępności biologicznej olanzapiny po podaniu doustnym w stosunku do podania dożylnego.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest istotnym parametrem farmakokinetycznym olanzapiny. Badania wykazały, że lek wiąże się z białkami osocza w około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Główne białka osocza, z którymi wiąże się olanzapina to albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina. Wysoki stopień wiązania z białkami może mieć istotne znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków silnie wiążących się z białkami osocza.³

Metabolizm

Metabolizm olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe szlaki biochemiczne: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który jednak nie przenika przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego potencjalny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. W procesie metabolizmu olanzapiny uczestniczą również izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Warto podkreślić, że w badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że wspomniane metabolity charakteryzują się znamiennie mniejszą aktywnością biologiczną in vivo w porównaniu do związku macierzystego. Aktywność farmakologiczna preparatu zależy zatem głównie od olanzapiny, a nie od jej metabolitów.⁴

Eliminacja

Po doustnym podaniu olanzapiny, średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wykazuje zmienność zależną od wieku i płci pacjenta. Szacuje się, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę nerek w procesie eliminacji produktów metabolizmu tego leku.⁵

Czynniki wpływające na farmakokinetykę olanzapiny

Wpływ wieku

Wiek pacjenta ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi osobami obserwuje się:

• Wydłużenie średniego okresu półtrwania (51,8 godzin vs 33,8 godzin u osób młodszych)
• Zmniejszenie klirensu leku (17,5 l/h vs 18,2 l/h u osób młodszych)

Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych. Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę, nie wykazały żadnego szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci

Płeć pacjenta również wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. U kobiet w porównaniu z mężczyznami stwierdza się:

• Dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin vs 32,3 godziny u mężczyzn)
• Mniejszy klirens leku (18,9 l/h vs 27,3 l/h u mężczyzn)

Mimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono znamiennych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu ze zdrowymi osobami:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 37,7 godzin vs 32,4 godziny u osób zdrowych
• Klirens leku: 21,2 l/h vs 25,0 l/h u osób zdrowych

Dane te sugerują, że u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania olanzapiny.<sup data-drug="Zolaxa" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu istotnie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. Zaobserwowano następujące różnice:

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami:

• Wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji (39,3 godziny vs 48,8 godziny)
• Zwiększony klirens (18,0 l/h vs 14,1 l/h)

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (niezależnie od płci):

• Wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji (38,6 h vs 30,4 h)
• Zmniejszony klirens (18,6 l/h vs 27,7 l/h)

Te różnice mogą wynikać z indukcji enzymów cytochromu P450 (szczególnie CYP1A2) przez składniki dymu tytoniowego.⁹

Wpływ innych czynników

Analizując łączny wpływ różnych czynników na farmakokinetykę olanzapiny należy zauważyć, że:

• Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych
• Klirens osoczowy jest mniejszy u kobiet niż u mężczyzn
• Klirens osoczowy jest mniejszy u osób niepalących niż u palących

Jednakże zakres wpływu wieku, płci czy palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest stosunkowo niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹⁰

Wpływ przynależności etnicznej

W badaniach porównawczych z udziałem osób różnych ras i grup etnicznych (rasa kaukaska, Japończycy oraz Chińczycy) nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami. Sugeruje to, że modyfikacja dawkowania leku w zależności od przynależności etnicznej pacjenta nie jest konieczna.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

U młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) farmakokinetyka olanzapiny wykazuje podobny profil jak u osób dorosłych. W badaniach klinicznych zaobserwowano jednak, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Do czynników, które mogą tłumaczyć tę różnicę, należą:

• Mniejsza średnia masa ciała w grupie młodzieży
• Mniejsza liczba osób palących wśród młodzieży

Powyższe czynniki demograficzne mogą wpływać na obserwowaną większą średnią ekspozycję na olanzapinę w populacji młodzieży.¹²

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych

Powyższe dane farmakokinetyczne olanzapiny, substancji czynnej produktu Zolaxa, powinny być brane pod uwagę przy ustalaniu indywidualnego schematu dawkowania, szczególnie u pacjentów z czynnikami potencjalnie modyfikującymi farmakokinetykę leku, takimi jak wiek, płeć czy palenie tytoniu.¹³