Właściwości farmakodynamiczne
Zolaxa 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina (substancja czynna leku Zolaxa) jest złożonym lekiem o wielokierunkowym mechanizmie działania, zaliczanym do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Wykazuje działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co ma istotne znaczenie w leczeniu zaburzeń psychicznych, szczególnie schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej.¹

Profil receptorowy olanzapiny

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do wielu rodzajów receptorów, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania terapeutycznego. Olanzapina oddziałuje na następujące receptory:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: M1-M5
• Receptory α1-adrenergiczne
• Receptory histaminowe H1

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do receptorów obserwowanym w badaniach in vitro.³

Co szczególnie istotne, olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i w modelach in vivo. Ta cecha farmakodynamiczna odróżnia olanzapinę od klasycznych neuroleptyków, które działają głównie poprzez blokadę receptorów dopaminowych D2.⁴

Specyfika działania na układ dopaminergiczny

Badania elektrofizjologiczne wykazały selektywne działanie olanzapiny na układ dopaminergiczny. Lek zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), odpowiedzialnym za objawy wytwórcze schizofrenii, jednocześnie wywierając niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za kontrolę motoryczną. Ta selektywność działania wyjaśnia, dlaczego olanzapina charakteryzuje się relatywnie niskim ryzykiem wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁵

Olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję – objaw wskazujący na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Ta właściwość dodatkowo potwierdza korzystny profil działania leku w kontekście skuteczności przeciwpsychotycznej przy jednoczesnym niskim ryzyku działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.⁶

Co ciekawe, w odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁷

Badania obrazowe receptorów

Badania obrazowe z wykorzystaniem zaawansowanych technik neuroobrazowania potwierdzają unikalny profil działania olanzapiny:

• Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) wykazała większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.⁸
• Tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazała, że osoby odpowiadające na leczenie olanzapiną mają mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na risperidon i inne leki przeciwpsychotyczne. Jednocześnie, profil wysycenia receptorów był porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na klozapinę – lek uznawany za złoty standard wśród atypowych leków przeciwpsychotycznych.⁹

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, u których obserwowano zarówno objawy pozytywne (omamy, urojenia, dezorganizacja myślenia), jak i negatywne (spłycenie afektu, wycofanie społeczne, zubożenie mowy), leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą objawów obu typów.¹⁰

Szczególnie istotna jest skuteczność olanzapiny w redukcji objawów negatywnych, które często stanowią duże wyzwanie terapeutyczne i wpływają znacząco na funkcjonowanie społeczne pacjentów.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, którym objęto 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie znaczącą przewagę olanzapiny nad haloperydolem w poprawie nastroju. Średnia zmiana nastroju w stosunku do wartości początkowej wyniosła -6,0 punktów dla olanzapiny i -3,1 punktów dla haloperydolu (p = 0,001).¹¹ Ten efekt przeciwdepresyjny olanzapiny jest szczególnie istotny, ponieważ objawy depresyjne często towarzyszą schizofrenii i mogą nasilać ryzyko samobójstwa.

Skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii.¹²

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹³

Skuteczność terapii skojarzonej

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (stosowanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach obserwacji.¹⁴ Wskazuje to na skuteczność olanzapiny jako leku augmentującego w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na standardowe leki normotymiczne.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzono w kilku badaniach długoterminowych:

1. W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁵
2. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁶ Uzyskane wyniki sugerują porównywalną skuteczność olanzapiny i litu w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej.
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie), przeprowadzonych na stosunkowo niewielkiej populacji poniżej 200 pacjentów.¹⁸

W badaniach tych olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 mg do 20 mg na dobę, dostosowując dawkowanie do potrzeb indywidualnych pacjentów. Należy zwrócić uwagę na następujące aspekty stosowania olanzapiny u młodzieży:¹⁹

• U młodzieży leczonej olanzapiną obserwowano istotnie większy przyrost masy ciała niż u dorosłych.
• Zmiany parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny, były bardziej wyraźne u młodzieży niż u dorosłych.

Brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektów leczenia oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży.²⁰ Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania pochodzą głównie z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co ogranicza możliwość formułowania jednoznacznych wniosków co do stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.²¹

W związku z powyższym, podczas stosowania olanzapiny u młodzieży należy zachować szczególną ostrożność i regularnie monitorować parametry metaboliczne oraz masę ciała pacjenta, zgodnie z aktualnymi rekomendacjami klinicznymi.