Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zolaxa

Olanzapina, substancja czynna produktu leczniczego Zolaxa, została poddana szeregowi szczegółowych badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa stosowania. Badania te obejmowały analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na reprodukcję, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy, dostarczając kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

Objawy toksyczności ostrej obserwowane u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny były typowe dla silnych leków neuroleptycznych i obejmowały: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Badania wykazały, że średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W badaniach na psach stwierdzono, że zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. Natomiast u małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono długoterminowe badania toksyczności przewlekłej, trwające do 3 miesięcy u myszy, do 1 roku u szczurów i psów. Główne zaobserwowane objawy to: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), występowanie objawów działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Wraz z czasem trwania leczenia obserwowano rozwój tolerancji na efekt hamujący aktywność OUN. Przy wysokich dawkach stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na układ krwiotwórczy obserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów odnotowano niespecyficzne zmniejszenie ilości krwinek białych. Należy podkreślić, że nie stwierdzono dowodów na cytotoksyczne działanie olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. Jednak zaobserwowano wpływ na funkcje reprodukcyjne zwierząt. U szczurów sedacja powodowała zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka. Cykle płciowe u samic również ulegały zaburzeniu przy tej dawce.⁸

Przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka) odnotowano znaczące zmiany parametrów reprodukcyjnych. U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana szeregowi standardowych testów oceniających potencjalne działanie mutagenne i klastogenne. W przeprowadzonych badaniach, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na komórkach ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego olanzapiny.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Kompleksowe badania potencjału rakotwórczego olanzapiny przeprowadzono na myszach i szczurach. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹