Charakterystyka farmakodynamiczna leku Zanacodar Combi

Zanacodar Combi jest produktem złożonym, zawierającym 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu w postaci dwuwarstwowej, okrągłej tabletki barwy biało-żółtej o średnicy około 9,25 mm. Należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09DA07). Połączenie tych dwóch składników wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co powoduje redukcję ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdy składnik stosowany osobno.¹

Stosowany raz na dobę Zanacodar Combi wywołuje efektywne i wyrównane zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych, zapewniając całodobową kontrolę nadciśnienia tętniczego.²

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, dzięki czemu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie.³

Istotną cechą telmisartanu jest to, że nie wykazuje on nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Wiązanie telmisartanu z receptorem jest długotrwałe, co zapewnia przedłużony efekt terapeutyczny. Lek wykazuje wysoką selektywność wobec receptora AT1 i nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, słabiej poznanych receptorów angiotensynowych.⁴

Funkcje receptorów AT2 i innych receptorów angiotensynowych nie są w pełni poznane, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.⁵

Efekty farmakologiczne telmisartanu

Telmisartan wywiera szereg istotnych efektów farmakologicznych w układzie renina-angiotensyna-aldosteron:

• Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu⁶
• Nie hamuje aktywności reninowej osocza⁷
• Nie blokuje kanałów jonowych⁸
• Nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), co nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy⁹

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i pozostaje mierzalne nawet do 48 godzin.¹⁰

Kinetyka działania przeciwnadciśnieniowego telmisartanu

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalny efekt terapeutyczny jest osiągany po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.¹¹

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny, włączając w to ostatnie 4 godziny przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których stosunek maksymalnego obniżenia ciśnienia do obniżenia ciśnienia bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki („through to peak ratio”) wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.¹²

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wywierając przy tym wpływu na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych grup leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹³

Przy gwałtownym przerwaniu leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez wystąpienia objawów nasilenia nadciśnienia (efektu „z odbicia”).¹⁴

Częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, co wykazały badania kliniczne bezpośrednio porównujące te dwie grupy leków przeciwnadciśnieniowych.¹⁵

Bezpieczeństwo kliniczne telmisartanu

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych po przebytym udarze mózgu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu do grupy placebo (0,70% vs. 0,49%; ryzyko względne 1,43 [95% CI: 1,00-2,06]). Również częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) w porównaniu do grupy placebo (0,16%) – ryzyko względne 2,07 [95% CI: 1,14-3,76]. Zwiększenie częstości posocznicy przy stosowaniu telmisartanu może być albo przypadkowe, albo wywołane niepoznanym dotąd mechanizmem.¹⁶

Wpływ telmisartanu na umieralność i zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego nie został jeszcze w pełni określony.¹⁷

Badania dotyczące łącznego stosowania sartanów z inhibitorami ACE

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.¹⁸
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnej korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub zmniejszenia chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁰

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²²

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie aliskirenu odnotowano również częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²³

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydowych leków moczopędnych nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że tiazydowe leki moczopędne wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w podobnych ilościach.²⁴

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu powoduje szereg efektów hemodynamicznych i metabolicznych:

• Zmniejszenie objętości osocza²⁵
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza²⁶
• Zwiększenie wydzielania aldosteronu²⁷
• Zwiększenie utraty potasu i wodorowęglanów z moczem²⁸
• Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy²⁹

Należy podkreślić, że jednoczesne podawanie telmisartanu z hydrochlorotiazydem może przeciwdziałać utracie potasu związanej z działaniem leku moczopędnego poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron.³⁰

Kinetyka działania hydrochlorotiazydu

Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach. Działanie moczopędne utrzymuje się przez 6-12 godzin.³¹

Badania epidemiologiczne dotyczące długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu wykazały, że lek ten zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.³²

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową nie został jeszcze w pełni zbadany.³³