Właściwości farmakokinetyczne
Zanacodar Combi 40 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Zanacodar Combi

Produkt Zanacodar Combi, zawierający 40 mg telmisartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu w postaci dwuwarstwowej tabletki barwy biało-żółtej, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi obu składników aktywnych. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie telmisartanu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę żadnej z tych substancji u zdrowych pacjentów.¹

Wchłanianie telmisartanu i hydrochlorotiazydu

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Jego całkowita biodostępność wykazuje zależność od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu ma niewielki wpływ na biodostępność telmisartanu, powodując zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% przy dawce 40 mg i o około 19% przy dawce 160 mg. Trzy godziny po podaniu stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom niezależnie od tego, czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie AUC nie powinno wpływać na skuteczność terapeutyczną. Farmakokinetyka telmisartanu wykazuje nieliniowość w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, gdzie wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC) jest większy niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas wielokrotnego podawania nie obserwuje się znaczącej kumulacji telmisartanu w osoczu.²

Hydrochlorotiazyd podany w produkcie Zanacodar Combi osiąga maksymalne stężenie w okresie od 1 do 3 godzin po podaniu doustnym. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego ustalono, że całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi około 60%.³

Dystrybucja składników aktywnych

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99,5%), głównie z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie się z tkankami.⁴

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg masy ciała.⁵

Biotransformacja składników

Telmisartan metabolizowany jest przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem wykrytym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo 14C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesowi metabolizmu w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja składników

Telmisartan po podaniu dożylnym lub doustnym w postaci znakowanej izotopem 14C jest eliminowany głównie z kałem drogą wydalania żółciowego (>97% dawki). Jedynie niewielkie ilości są wykrywane w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ponad 20 godzin.⁸

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 10 do 15 godzin.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku pacjenta

Badania wykazały, że farmakokinetyka telmisartanu nie różni się istotnie w populacji osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹⁰

Wpływ płci pacjenta

Stężenia telmisartanu w osoczu są generalnie 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże, w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie zwiększonej odpowiedzi na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹¹

W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do wyższych stężeń w osoczu u kobiet w porównaniu z mężczyznami, jednak uznaje się, że różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. Na podstawie doświadczeń klinicznych u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów. Należy podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹³

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym badaniu przeprowadzonym u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji wynosi 34 godziny.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Natomiast okres półtrwania eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową funkcją tego narządu.¹⁵