Wprowadzenie do farmakodynamiki cefuroksymu

Cefuroksym, substancja czynna leku Ximaract 50 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki oftalmologiczne stosowane w zakażeniach oczu – antybiotyki, oznaczonej kodem ATC: S01AA27. Jest to cefalosporyna drugiej generacji przeznaczona do podania dokomorowego w profilaktyce powikłań infekcyjnych po zabiegach operacyjnych usunięcia zaćmy.¹

Mechanizm działania cefuroksymu

Cefuroksym wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez specyficzny mechanizm hamowania syntezy ściany komórkowej bakterii. Działanie to polega na przyłączaniu się do specyficznych białek wiążących penicylinę (PBP), co powoduje przerwanie biosyntezy peptydoglikanu – kluczowego składnika ściany komórkowej bakterii. Konsekwencją zaburzenia integralności strukturalnej ściany komórkowej jest liza komórki bakteryjnej prowadząca do jej śmierci.²

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Cefuroksym charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, które obejmuje:³

• Bakterie Gram-dodatnie – wykazuje silne działanie wobec tych drobnoustrojów
• Bakterie Gram-ujemne – posiada ograniczone, ale istotne klinicznie działanie przeciwbakteryjne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku cefalosporyn, w tym cefuroksymu, kluczowym wskaźnikiem skuteczności przeciwbakteryjnej jest odsetek czasu między podaniami kolejnych dawek, w którym stężenie niezwiązanego antybiotyku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla określonego patogenu. Parametr ten jest wyrażany jako % T >MIC i stanowi najważniejszy wskaźnik zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych skorelowany z efektywnością terapeutyczną in vivo.⁴

Po dokomorowym wstrzyknięciu 1 mg cefuroksymu, jego stężenie w cieczy wodnistej utrzymuje się powyżej wartości MIC dla większości istotnych klinicznie patogenów przez okres 4-5 godzin po zabiegu operacyjnym. Ten przedłużony czas ekspozycji powyżej wartości MIC zapewnia skuteczne działanie przeciwbakteryjne w najbardziej krytycznym okresie po zabiegu operacyjnym usunięcia zaćmy.⁵

Mechanizmy oporności bakterii na cefuroksym

Oporność bakterii na cefuroksym może rozwijać się poprzez kilka różnych mechanizmów molekularnych:⁶

• Hydroliza przez beta-laktamazy – cefuroksym może być efektywnie hydrolizowany przez niektóre beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) oraz przez enzymy AmpC kodowane przez chromosomalne DNA. U niektórych bakterii Gram-ujemnych enzymy te mogą być produkowane indukcyjnie lub konstytutywnie⁷
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę – zmniejszone powinowactwo PBP do cefuroksymu prowadzi do osłabienia jego skuteczności przeciwbakteryjnej⁸
• Bariery przepuszczalności – nieprzepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej ograniczająca dostęp cefuroksymu do PBP u bakterii Gram-ujemnych⁹
• Aktywny wypływ – mechanizmy aktywnego transportu usuwające antybiotyk z komórki bakteryjnej¹⁰

Oporność krzyżowa

Istotnym aspektem klinicznym jest występowanie oporności krzyżowej wśród niektórych patogenów:¹¹

• Gronkowce oporne na metycylinę (MRS) wykazują oporność na wszystkie znane obecnie antybiotyki beta-laktamowe, włączając cefuroksym
• Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę charakteryzują się krzyżową opornością na cefalosporyny, w tym cefuroksym, wskutek zmian strukturalnych w białkach wiążących penicylinę¹²
• Haemophilus influenzae – szczepy beta-laktamazo ujemne, oporne na ampicylinę (BLNAR) należy uznać za oporne na cefuroksym, pomimo pozornej wrażliwości in vitro¹³

Stężenia graniczne i wrażliwość mikroorganizmów

Ze względu na specyficzną drogę podania leku Ximaract (dokomorowo) w profilaktyce pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej, kliniczne stężenia graniczne stosowane przy leczeniu zakażeń układowych nie mają zastosowania. Zamiast tego stosuje się epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF), które różnicują populacje typu dzikiego od szczepów z nabytymi cechami oporności.¹⁴

Wrażliwość określonych patogenów na cefuroksym można wnioskować na podstawie ich wrażliwości na inne antybiotyki:¹⁵

• Wrażliwość gronkowców na cefuroksym można wnioskować na podstawie ich wrażliwości na metycylinę
• Podatność paciorkowców z grupy A, B, C i G można wywnioskować z ich podatności na benzylopenicyliny

Ograniczenia skuteczności przeciwbakteryjnej

Należy zwrócić uwagę na ograniczenia spektrum działania cefuroksymu, szczególnie w kontekście rosnącej oporności bakterii:¹⁶

• Dokomorowe podanie cefuroksymu może zwiększać częstość występowania szczepów opornych, zwłaszcza Enterococci spp.
• Działanie cefuroksymu nie obejmuje metycylinoopornych szczepów Staphylococcus aureus (MRSA) ani metycylinoopornych Staphylococcus epidermidis (MRSE)

Badania z 2019 roku wykazały, że pomimo istotnej roli cefuroksymu dokomorowego w profilaktyce pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej, w ostatnich latach zaobserwowano zmianę profilu mikroorganizmów patogennych powodujących to powikłanie – z wrażliwych na cefuroksym na oporne na ten antybiotyk.¹⁷

Dane z badań klinicznych potwierdzające skuteczność

Badanie prospektywne wieloośrodkowe

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność cefuroksymu w profilaktyce pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej było prospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone z częściowym maskowaniem, które objęło 16 603 pacjentów poddanych zabiegowi operacyjnemu usunięcia zaćmy.¹⁸

W badaniu tym zaobserwowano 29 przypadków zapalenia wnętrza gałki ocznej, z czego:¹⁹

• 24 przypadki wystąpiły w grupie bez cefuroksymu
• 5 przypadków wystąpiło w grupie otrzymującej cefuroksym dokomorowo

Spośród tych przypadków, 20 zakwalifikowano jako udowodnione zakaźne zapalenie wnętrza gałki ocznej, z następującym rozkładem:²⁰

• 10 pacjentów w grupie „krople do oczu placebo i bez cefuroksymu”
• 7 osób w grupie „krople do oczu z lewofloksacyną i bez cefuroksymu”
• 2 pacjentów w grupie „krople do oczu placebo i cefuroksym dokomorowo”
• 1 pacjent w grupie „krople do oczu z lewofloksacyną i cefuroksym dokomorowo”

Wyniki badania wykazały, że profilaktyczne podanie cefuroksymu do komory przedniej oka w dawce 1 mg w 0,1 ml roztworu soli fizjologicznej (0,9% NaCl) wiązało się z blisko 5-krotnym zmniejszeniem ryzyka całkowitego pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej.²¹

Dodatkowe badania potwierdzające skuteczność

Skuteczność dokomorowego podania cefuroksymu w profilaktyce pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej została dodatkowo potwierdzona w licznych badaniach:²²

• Dwa prospektywne badania z lat 2005 i 2007
• Pięć badań retrospektywnych

Badania te stanowiły poparcie dla wyników głównego badania Europejskiego Towarzystwa Chirurgów Zaćmy i Chirurgów Refrakcyjnych (ESCRS), potwierdzając skuteczność dokomorowego podania cefuroksymu w zapobieganiu pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej.

Badania retrospektywne i długoterminowe

Retrospektywne badanie z 2013 roku obejmujące pacjentów operowanych w latach 2004-2012 wykazało czterokrotne zmniejszenie częstości występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po zastosowaniu cefuroksymu dokomorowo.²³

Innym istotnym źródłem danych było badanie epidemiologiczne opublikowane w 2020 roku, analizujące zachorowalność, etiologię i konsekwencje zapalenia wnętrza gałki ocznej w okresie 20 lat (1999-2018). Badanie to wykazało ponad sześciokrotne zmniejszenie wskaźnika występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej dzięki stosowaniu cefuroksymu dokomorowo.²⁴

Długoterminowe badanie kohortowe przeprowadzone we Francji, opublikowane w 2016 roku, objęło imponującą liczbę 6 371 242 operacji zaćmy wykonanych u 3 983 525 pacjentów w latach 2005-2014. Wyniki tego badania wykazały istotny spadek częstości występowania ostrego pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej z 0,145% do 0,053% w tym 10-letnim okresie, co korelowało z wdrożeniem profilaktyki z użyciem cefuroksymu dokomorowego.²⁵

Skuteczność śródoperacyjnej irygacji cefuroksymem

Retrospektywne, porównawcze, interwencyjne badanie kohortowe analizujące skuteczność śródoperacyjnej profilaktycznej irygacji cefuroksymem u pacjentów poddanych operacji fakoemulsyfikacji zaćmy w latach 2012-2019 wykazało, że:²⁶

• Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z irygacją cefuroksymem
• Śródoperacyjna irygacja cefuroksymem siedmiokrotnie obniżyła wskaźnik występowania pooperacyjnego zapalenia wnętrza gałki ocznej po fakoemulsyfikacji zaćmy

Przeglądy systematyczne i zalecenia kliniczne

Przegląd systematyczny Cochrane z 2017 roku dostarczył umiarkowanych dowodów sugerujących, że połączenie miejscowej i dokomorowej profilaktyki antybiotykowej może być skuteczniejsze niż stosowanie tylko jednej z tych metod. Zaleca się, aby lekarze przy podejmowaniu decyzji dotyczących profilaktyki opierali się na aktualnych doniesieniach naukowych.²⁷

Natomiast późniejszy przegląd systematyczny z 2018 roku sugerował, że podanie antybiotyków wyłącznie do komory przedniej oka może być równie skuteczne jak połączenie dokomorowego i miejscowego stosowania antybiotyków, co daje lekarzom więcej opcji w doborze optymalnego schematu profilaktyki przeciwbakteryjnej.²⁸