Właściwości farmakokinetyczne
VIXARGIO 15mg; 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku VIXARGIO (tabletki powlekane 15 mg i 20 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną oraz wpływa na schemat dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną rywaroksabanu z uwzględnieniem wszystkich kluczowych parametrów i czynników modyfikujących.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 2-4 godzin po podaniu tabletki. Stopień wchłaniania zależy od dawki i przyjmowania pokarmu:²

• Dla niższych dawek (2,5 mg i 10 mg) – biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem³
• Dla wyższych dawek (15 mg i 20 mg) – biodostępność jest zależna od przyjmowania pokarmu:
  • Biodostępność tabletki 20 mg przyjmowanej na czczo wynosi około 66%⁴
  • Przyjmowanie tabletki 20 mg po posiłku zwiększa średnią wartość AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo⁵
  • Rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany z posiłkiem, co zapewnia prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność⁶

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest niemal liniowa w zakresie dawek do około 15 mg podawanych na czczo raz na dobę. Przy przyjmowaniu po posiłku tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność stężenia do dawki. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększeniem dawki.⁷

Ważnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest jego zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zauważono istotne zmniejszenie wartości AUC i Cmax przy uwalnianiu leku poza żołądkiem:

• 29% i 56% zmniejszenie wartości AUC i Cmax przy uwalnianiu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego⁸
• Jeszcze większe zmniejszenie ekspozycji przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej⁹

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i niewystarczającej ekspozycji na substancję czynną.¹⁰

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować tabletek w całości, wykazano, że biodostępność (AUC i Cmax) rozgniecionej tabletki 20 mg wymieszanej z przecierem jabłkowym lub podanej w formie wodnej zawiesiny przez zgłębnik żołądkowy, z następującym płynnym posiłkiem, jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Te wyniki sugerują, że podobna zależność prawdopodobnie występuje również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.¹¹

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest określana jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.¹²

Dystrybucja rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 92-95%, głównie z albuminami. Jest to istotny parametr wpływający na biodostępność leku i jego aktywność farmakologiczną.¹³

Objętość dystrybucji rywaroksabanu jest określana jako umiarkowana, z objętością dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynoszącą około 50 litrów, co świadczy o penetracji leku do tkanek obwodowych.¹⁴

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu następują różnymi drogami, co zapewnia efektywne usuwanie leku z organizmu:¹⁵

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa z tej ilości (1/3 całkowitej dawki) jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa (1/3 całkowitej dawki) jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

W metabolizmie rywaroksabanu uczestniczą następujące szlaki biochemiczne:¹⁶

• Enzymy cytochromu P450:
  • CYP3A4
  • CYP2J2
• Przemiany niezależne od cytochromu P450

Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych.¹⁷

Według badań in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – Breast cancer resistance protein), co może wpływać na jego dystrybucję i eliminację.¹⁸

Ważnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest fakt, że w ludzkimu osoczu występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównych lub aktywnych metabolitów krążących. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁹

Okres półtrwania rywaroksabanu zależy od wieku pacjenta oraz drogi podania:²⁰

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg – okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny
• Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi:
  • 5-9 godzin u młodych osób
  • 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza, że płeć nie wpływa na działanie leku i nie wymaga dostosowania dawki.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.²²

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="VIXARGIO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>23

Różnice etniczne

Badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska, chińska), co oznacza, że przynależność etniczna nie jest czynnikiem warunkującym dostosowywanie dawki.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest zależna od stopnia zaburzenia czynności wątroby:²⁵

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha):
  • Niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC)
  • Wartości prawie porównywalne do tych u osób zdrowych
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha):²⁶
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki (podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek)²⁷
  • Silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa (2,6-krotnie) i wydłużenie PT (2,1-krotnie)²⁸
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu (bardziej strome nachylenie krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT)²⁹
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha):
  • Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby³⁰

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha.³¹

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban jest skorelowana ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co potwierdzają zmiany parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych:³²

Brak jest danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%) nie należy oczekiwać, że lek będzie podlegał dializie.<sup data-drug="VIXARGIO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 33

W związku z powyższym:<sup data-drug="VIXARGIO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 34

• Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min
• Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnie geometryczne stężenia wynoszą:³⁵

• 215 µg/l (90% przedział predykcji: 22-535 µg/l) w 2-4 godziny po podaniu (przybliżone stężenie maksymalne)
• 32 µg/l (90% przedział predykcji: 6-239 µg/l) około 24 godziny po podaniu (przybliżone stężenie minimalne)

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).³⁶

Analiza wykazała następujące zależności:³⁷

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax
• Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy jest model odcięcia liniowego
• Znaczące różnice w nachyleniu krzywej PT w zależności od zastosowanego odczynnika
• Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin:
  • Początkowy PT wynosił 13 s
  • Nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l)

Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, co potwierdza spójność obserwowanych zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych.³⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Opakowanie rozpoczynające leczenie VIXARGIO jest przeznaczone wyłącznie do stosowania u pacjentów dorosłych i nie jest odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży.³⁹