Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku VIXARGIO (rywaroksaban)

Podczas terapii produktem VIXARGIO zawierającym rywaroksaban konieczne jest prowadzenie nadzoru klinicznego zgodnie z przyjętą praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Niniejszy dokument przedstawia szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas stosowania tego leku.¹

Ryzyko krwotoku i monitorowanie pacjentów

Pacjenci przyjmujący VIXARGIO wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych. W sytuacjach zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności. Leczenie należy przerwać natychmiast po wystąpieniu poważnego krwawienia.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych, takie jak krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego oraz układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe), a także niedokrwistość. W związku z tym, oprócz standardowego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny i hematokrytu, które mogą być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia oraz ocenie klinicznego znaczenia jawnego krwawienia.³

Grupy pacjentów o zwiększonym ryzyku krwawienia

Pacjenci należący do określonych podgrup są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia krwawienia. Wymagają oni dokładnej obserwacji po rozpoczęciu leczenia w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości. W każdym przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Warto podkreślić, że chociaż standardowo stosowanie rywaroksabanu nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to w wybranych, wyjątkowych sytuacjach pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może okazać się pomocny w podejmowaniu decyzji klinicznych. Dotyczy to szczególnie przypadków przedawkowania lub zabiegów chirurgicznych ratujących życie.⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może ulec znacznemu zwiększeniu (średnio 1,6-krotnie), co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Stosowanie VIXARGIO u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.⁶

Dodatkowa ostrożność wymagana jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie przyjmują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.⁷

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania VIXARGIO u pacjentów otrzymujących jednocześnie:

• Azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)⁸
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)⁹

Powyższe substancje są silnymi inhibitorami zarówno enzymu CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do znaczącego klinicznie wzrostu stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie), zwiększając tym samym ryzyko krwawienia.¹⁰

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹¹

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹²

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli w następujących przypadkach:

• Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalne ciężkie nadciśnienie tętnicze krwi
• Inne schorzenia przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatia naczyniowa
• Rozstrzenia oskrzeli lub krwawienie płucne w wywiadzie¹³

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Konieczne jest indywidualne rozważenie korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając specyfikę przypadku – lokalizację guza, stosowane leczenie przeciwnowotworowe oraz stadium choroby.¹⁴

Należy zwrócić szczególną uwagę na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które wykazują związek ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas terapii rywaroksabanem. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia.¹⁵

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brakuje danych potwierdzających, że lek ten zapewnia odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu VIXARGIO w tej populacji.¹⁶

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie oraz zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁷

Pacjenci z zatorowością płucną

VIXARGIO nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. W tych sytuacjach bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rywaroksabanu nie zostały ustalone.¹⁸

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może wzrastać w przypadku pooperacyjnego zastosowania stałego cewnika zewnątrzoponowego lub jednoczesnego stosowania produktów wpływających na hemostazę.¹⁹

Pacjenci powinni być regularnie kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak:

• Drętwienie lub osłabienie nóg
• Zaburzenia czynnościowe jelit
• Zaburzenia czynnościowe pęcherza moczowego²⁰

W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed zabiegiem w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.²¹

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest oceniane jako słabe, chociaż dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest dokładnie znany.²²

Zgodnie z ogólną charakterystyką farmakokinetyczną rywaroksabanu, usunięcie cewnika zewnątrzoponowego powinno nastąpić po upływie co najmniej dwukrotności okresu półtrwania leku od ostatniego podania, co oznacza minimum:

• 18 godzin u młodych pacjentów
• 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku²³

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 6 godzin od usunięcia cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.²⁴

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencjach chirurgicznych

Jeśli planowany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu VIXARGIO 15 mg/20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją.²⁵

W przypadku gdy nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy dokonać oceny zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia wobec pilności interwencji.²⁶

Stosowanie produktu VIXARGIO należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z oceną lekarza prowadzącego osiągnięta została odpowiednia hemostaza.²⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku może wzrastać wraz z wiekiem, co należy uwzględnić podczas kwalifikacji do leczenia i ustalania dawkowania.²⁸

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem rywaroksabanu, takie jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)²⁹

Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych objawów poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.³⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

³¹