Właściwości farmakokinetyczne
Veloxsol 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Veloxsol

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych solifenacyny bursztynianu, substancji czynnej leku Veloxsol, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Dane farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu oraz wpływ różnych czynników na te procesy. ¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym solifenacyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 3 do 8 godzin po przyjęciu dawki. Istotną cechą tego parametru jest niezależność tmax od wielkości podanej dawki leku. Zarówno wartość Cmax, jak i wartość pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) wykazują proporcjonalny wzrost w zależności od dawki w zakresie terapeutycznym od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny jest wysoka i wynosi około 90%. Warto podkreślić, że przyjmowanie posiłków nie wpływa na parametry wchłaniania leku – wartości Cmax i AUC pozostają niezmienione niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany z posiłkiem czy bez posiłku. ²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym solifenacyna charakteryzuje się znaczną pozorną objętością dystrybucji wynoszącą około 600 litrów, co wskazuje na intensywną dystrybucję leku do tkanek. Lek w bardzo wysokim stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przy czym głównym białkiem transportowym jest kwaśna α1-glikoproteina. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza ma znaczący wpływ na biodostępność leku i jego dystrybucję w organizmie. ³

Metabolizm

Solifenacyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację leku jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). W procesie biotransformacji uczestniczą również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą pełnić rolę w metabolizmie solifenacyny, szczególnie w przypadku obniżonej aktywności głównego szlaku. Klirens solifenacyny wynosi około 9,5 litra na godzinę, natomiast okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji jest stosunkowo długi i mieści się w zakresie od 45 do 68 godzin.

W wyniku metabolizmu solifenacyny powstają cztery główne metabolity, które zidentyfikowano w osoczu po podaniu doustnym leku:

• jeden metabolit czynny farmakologicznie – 4R-hydroksysolifenacyna
• trzy metabolity nieczynne farmakologicznie:
  • N-glukuronid – powstający w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym
  • N-tlenek – powstający w procesie N-oksydacji
  • 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny – powstający w wyniku dalszego metabolizmu

⁴

Eliminacja

W badaniach z użyciem solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C wykazano, że po 26 dniach od podania pojedynczej dawki 10 mg, większość aktywności promieniotwórczej (około 70%) wykryto w moczu. Pozostała część, stanowiąca około 23% podanej dawki, została wydalona z kałem. Analiza moczu wykazała, że około 11% aktywności promieniotwórczej pochodziło z niezmienionej substancji czynnej, co świadczy o istotnym udziale procesów metabolicznych w eliminacji leku. Pozostała aktywność promieniotwórcza wykryta w moczu pochodziła z metabolitów solifenacyny: 18% z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksymetabolitu (czynny metabolit). ⁵

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Solifenacyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych – oznacza to, że parametry farmakokinetyczne zmieniają się w sposób proporcjonalny do zastosowanej dawki leku. Ta właściwość jest korzystna z klinicznego punktu widzenia, ponieważ ułatwia przewidywanie stężeń leku przy modyfikacji dawki. ⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu w dawkach 5 mg i 10 mg raz na dobę była porównywalna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) i u osób młodych (poniżej 55 lat). Zaobserwowano jednak pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych:

• Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza (wolniejsza) u osób w podeszłym wieku
• Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji był u pacjentów w podeszłym wieku o około 20% dłuższy

Powyższe różnice, mimo że zaobserwowane, zostały uznane za umiarkowane i nieistotne klinicznie. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawkowania leku Veloxsol w zależności od wieku pacjenta. ⁷

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne solifenacyny nie zostały określone w populacji pediatrycznej. Brak jest danych dotyczących zachowania leku w organizmach dzieci i młodzieży, co ogranicza możliwość stosowania leku Veloxsol w tej grupie wiekowej. ⁸

Płeć

Na podstawie przeprowadzonych badań farmakokinetycznych stwierdzono, że płeć nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne solifenacyny. Oznacza to, że zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn można oczekiwać podobnego profilu farmakokinetycznego leku przy zastosowaniu tej samej dawki. ⁹

Rasa

Podobnie jak w przypadku płci, również rasa nie wpływa na farmakokinetykę solifenacyny. Badania wykazały brak istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych leku pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych. ¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę solifenacyny został szczegółowo zbadany. Wyniki tych badań wykazały:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartości AUC i Cmax solifenacyny nie różniły się istotnie od tych obserwowanych u zdrowych ochotników
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) stwierdzono znacząco większą ekspozycję na solifenacynę w porównaniu z grupą kontrolną:
  • Wartość Cmax zwiększyła się o około 30%
  • Wartość AUC zwiększyła się o ponad 100%
  • Okres półtrwania (t½) wydłużył się o ponad 60%

Przeprowadzone analizy statystyczne wykazały istotną zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny, co potwierdza wpływ funkcji nerek na eliminację leku. Warto zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. ¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Ocena wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę solifenacyny wykazała istotne zmiany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 7 do 9 punktów w klasyfikacji Childa-Pugha). U tych pacjentów zaobserwowano:

• Brak zmian w wartości Cmax
• Zwiększenie wartości AUC o 60%
• Dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania (t½)

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi ograniczenie w stosowaniu leku u tych pacjentów. ¹²