Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vellofent

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fentanylu, substancji czynnej preparatu Vellofent, pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz rakotwórczość. Wyniki tych badań nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym zgodnie z zaleceniami.¹

Toksyczność rozwojowa – wpływ na zarodek i płód

Przeprowadzone na szczurach i królikach badania toksyczności rozwojowej, koncentrujące się na wpływie fentanylu na zarodek i płód, nie wykazały występowania wad rozwojowych wywołanych przez substancję podaną w okresie organogenezy. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca bezpieczeństwo stosowania fentanylu w odniesieniu do potencjału teratogennego.²

Wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodka

W badaniach oceniających wpływ fentanylu na płodność i wczesny rozwój zarodka, przeprowadzonych na szczurach otrzymujących duże dawki (300 µg/kg/dobę podskórnie), obserwowano działanie przenoszone w linii męskiej. Efekt ten jest zgodny z udokumentowanym w badaniach na zwierzętach działaniem uspokajającym fentanylu. Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach znacznie przekraczały dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Wpływ na rozwój potomstwa w okresie okołoporodowym

Badania dotyczące wpływu fentanylu na rozwój szczurów w okresie okołoporodowym wykazały, że wskaźnik przeżycia potomstwa był znacząco zmniejszony po podaniu dawek wywołujących ciężkie działanie toksyczne u matek. Dalsze obserwacje potomstwa (pokolenie F1) narażonego na działanie dawek toksycznych podanych matce wykazały:⁴

• Opóźnienie rozwoju fizycznego – zaobserwowano wolniejszy przyrost masy ciała i opóźnienie w osiąganiu kamieni milowych rozwoju fizycznego
• Zaburzenia funkcji sensorycznych – opóźniony rozwój reakcji na bodźce zmysłowe
• Zaburzenia odruchów – obniżona reaktywność i modyfikacja odpowiedzi odruchowych
• Zmiany zachowania – obserwowano różnice w wzorcach zachowania w porównaniu do grupy kontrolnej

Warto zaznaczyć, że działania te mogły być spowodowane dwoma mechanizmami: pośrednio poprzez pogorszenie opieki ze strony matki i/lub zmniejszone wydzielanie mleka lub bezpośrednio poprzez wpływ fentanylu na rozwijające się potomstwo.⁵

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających potencjał rakotwórczy fentanylu:⁶

1. 26-tygodniowy alternatywny skórny test biologiczny na transgenicznych myszach Tg.AC
2. Dwuletnie badanie podskórnej rakotwórczości u szczurów

Żadne z powyższych badań nie ujawniło wyników wskazujących na onkogenny potencjał fentanylu, co sugeruje brak działania rakotwórczego tej substancji.⁷

Zmiany w mózgu zwierząt doświadczalnych

Interesującą obserwacją uzyskaną podczas oceny preparatów histologicznych mózgu z badania rakotwórczości u szczurów było wykrycie zmian w mózgu u zwierząt, którym podawano duże dawki cytrynianu fentanylu. Należy podkreślić, że znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań w celu określenia potencjalnej istotności klinicznej.⁸

Podsumowując, dostępne przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fentanylu, substancji czynnej preparatu Vellofent, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami. Obserwowane w badaniach na zwierzętach działania niepożądane występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi, co sugeruje ich ograniczoną istotność w warunkach klinicznych.