Właściwości farmakodynamiczne
Vardenafil Holsten 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Vardenafil Holsten – wprowadzenie

Vardenafil Holsten należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Substancja czynna, wardenafil, jest podawana doustnie w celu poprawy funkcji erekcyjnej u mężczyzn cierpiących na zaburzenia wzwodu. Mechanizm działania opiera się na przywracaniu prawidłowej erekcji poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia w warunkach naturalnego pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm działania wardenafilu

Mechanizm erekcji jest złożonym procesem hemodynamicznym. Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwolnienia tlenku azotu, który aktywuje enzym cyklazę guanylową. Proces ten prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych prącia. Podwyższony poziom cGMP umożliwia rozkurcz mięśni gładkich, co skutkuje zwiększonym napływem krwi do prącia. Stężenie cGMP jest regulowane przez szybkość jego syntezy (z udziałem cyklazy guanylowej) oraz przez tempo degradacji przy udziale enzymów z grupy fosfodiesteraz (PDE).²

Wardenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), specyficznej wobec cGMP, która jest dominującą fosfodiesterazą w ciałach jamistych prącia. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, wardenafil znacząco nasila działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych. W konsekwencji, gdy dochodzi do uwolnienia tlenku azotu wskutek pobudzenia seksualnego, hamowanie PDE5 przez wardenafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP. Należy podkreślić, że pobudzenie seksualne jest niezbędne do uzyskania terapeutycznych efektów działania wardenafilu.³

Selektywność względem izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność wardenafilu w stosunku do PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami z rodziny fosfodiesteraz. Wardenafil hamuje PDE5 z siłą przewyższającą jego działanie na inne fosfodiesterazy: ^{15-krotnie silniej niż PDE6, > 130-krotnie silniej niż PDE1, > 300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

• Ponad 15-krotnie silniej hamuje PDE5 niż PDE6
• Ponad 130-krotnie silniej hamuje PDE5 niż PDE1
• Ponad 300-krotnie silniej hamuje PDE5 niż PDE11
• Ponad 1000-krotnie silniej hamuje PDE5 niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta znacząca selektywność wardenafilu wobec PDE5 jest istotna z klinicznego punktu widzenia, ponieważ minimalizuje potencjalne działania niepożądane związane z hamowaniem innych izoform fosfodiesteraz.

Czas działania i skuteczność kliniczna

Szybkość początku działania

Badania pletyzmograficzne prącia (Rigi Scan) wykazały, że wardenafil w dawce 20 mg może powodować erekcję uznaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywności według oznaczenia Rigi Scan) już po 15 minutach od przyjęcia leku. Całkowita odpowiedź na wardenafil była statystycznie istotna w porównaniu z placebo po upływie 25 minut od przyjęcia preparatu.⁵

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Wardenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenia ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiły:

• 6,9 mmHg przy dawce 20 mg
• 4,3 mmHg przy dawce 40 mg

Efekt ten jest zgodny z działaniem rozkurczającym naczynia charakterystycznym dla inhibitorów PDE5 i prawdopodobnie wynika ze zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń.⁶

Wpływ na elektrokardiogram

Pojedyncze lub wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn-ochotników.⁷

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono randomizowane, skrzyżowane badanie z podwójnie ślepą próbą na 59 zdrowych mężczyznach, porównujące wpływ jednorazowych dawek wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną wykorzystano moksyfloksacynę (400 mg). Wpływ na odstęp QT mierzono godzinę po podaniu (średni Tmax dla wardenafilu).⁸

Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc większego niż 10 milisekund po jednorazowym podaniu 80 mg wardenafilu doustnie w porównaniu do placebo. Wyniki dla wardenafilu wykazały:

• Dla dawki 10 mg – zwiększenie QTcF (Fridericia) o 8 ms (90% CI: 6-9) i QTci o 4 ms (90% CI: 3-6)
• Dla dawki 80 mg – zwiększenie QTcF o 10 ms (90% CI: 8-11) i QTci o 6 ms (90% CI: 4-7)

Przy wartościach Tmax, tylko średnia zmiana w QTc dla wardenafilu 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę 10 milisekund. Przy zastosowaniu indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała tej granicy.⁹

W dodatkowym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u 44 zdrowych ochotników podawano pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu jednocześnie z 400 mg gatyfloksacyny (leku o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Zaobserwowano zwiększenie QTc (Fridericia) o 4 milisekundy po wardenafilu i o 5 milisekund po syldenafilu w porównaniu do podawania tych leków osobno. Rzeczywiste znaczenie kliniczne tych zmian w odstępie QT pozostaje nieznane.¹⁰

Wyniki badań klinicznych

Charakterystyka populacji badanej

W badaniach klinicznych wardenafil został podany ponad 17 000 mężczyznom w wieku 18-89 lat z zaburzeniami erekcji, z których wielu cierpiało na liczne schorzenia współistniejące. Ponad 2 500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez co najmniej 6 miesięcy, a ponad 900 osób kontynuowało terapię przez rok lub dłużej.¹¹

Badania obejmowały różnorodne grupy pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku (22%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• Pacjenci z cukrzycą (29%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• Pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• Pacjenci z depresją (5%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach tych niektóre grupy pacjentów nie były wystarczająco reprezentowane, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku powyżej 75 lat (2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia.¹²

Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z:

• Chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym)
• Ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby
• Po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie)
• Po urazach miednicy lub radioterapii
• Z obniżonym popędem seksualnym
• Z anatomicznymi zniekształceniami prącia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wardenafilu zostały potwierdzone w badaniach długoterminowych.¹³

Skuteczność w populacji ogólnej

W głównych badaniach klinicznych leczenie wardenafilem (w postaci tabletek) wykazało znaczącą poprawę erekcji w porównaniu z placebo. U niewielkiej liczby pacjentów, którzy podejmowali stosunek płciowy po upływie 4-5 godzin od przyjęcia leku, wskaźniki udanych penetracji i utrzymania erekcji były konsekwentnie wyższe niż w grupie otrzymującej placebo.¹⁴

W badaniach z udziałem szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji, stosujących ustalone dawki wardenafilu w postaci tabletek przez 3 miesiące, uzyskano następujące rezultaty:

Powyższe dane pokazują istotną przewagę wardenafilu nad placebo we wszystkich badanych dawkach, z wyraźną tendencją do zwiększania skuteczności wraz ze wzrostem dawki.¹⁵

Skuteczność w wybranych podgrupach pacjentów

Analiza danych z głównych badań klinicznych wykazała zróżnicowaną skuteczność wardenafilu w zależności od etiologii zaburzeń erekcji i chorób współistniejących. Proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu przedstawiały się następująco:

Powyższe wyniki wskazują na dobrą skuteczność wardenafilu w różnych grupach pacjentów, niezależnie od etiologii zaburzeń erekcji czy chorób współistniejących.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą, wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie poprawiał wyniki w porównaniu z placebo w zakresie:

• Jakości erekcji
• Zdolności do uzyskania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego
• Zdolności do utrzymania erekcji
• Sztywności członka

Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• Po dawce 10 mg: 61% (uzyskiwanie erekcji) i 49% (utrzymywanie erekcji)
• Po dawce 20 mg: 64% (uzyskiwanie erekcji) i 54% (utrzymywanie erekcji)
• W grupie placebo: 36% (uzyskiwanie erekcji) i 23% (utrzymywanie erekcji)

Dane te potwierdzają skuteczność wardenafilu w populacji pacjentów z cukrzycą, która jest szczególnie narażona na zaburzenia erekcji.¹⁷

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

U pacjentów po zabiegu prostatektomii, wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg również wykazał znamienną przewagę nad placebo w zakresie poprawy jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji oraz sztywności członka. Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu kształtowały się następująco:

• Po dawce 10 mg: 47% (uzyskiwanie erekcji) i 37% (utrzymywanie erekcji)
• Po dawce 20 mg: 48% (uzyskiwanie erekcji) i 34% (utrzymywanie erekcji)
• W grupie placebo: 22% (uzyskiwanie erekcji) i 10% (utrzymywanie erekcji)

Uzyskane wyniki wskazują na skuteczność wardenafilu w tej trudnej terapeutycznie grupie pacjentów, u których zaburzenia erekcji często wynikają z uszkodzenia unerwienia podczas zabiegu chirurgicznego.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego, wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach wykazał znamienną przewagę nad placebo. Zaobserwowano istotną poprawę w zakresie:

• Jakości erekcji
• Zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji
• Sztywności członka

Liczba pacjentów, u których wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26), wynosiła 53% w grupie leczonej wardenafilem w porównaniu z zaledwie 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• Uzyskiwanie erekcji: 76% (wardenafil) vs 41% (placebo)
• Utrzymywanie erekcji: 59% (wardenafil) vs 22% (placebo)

Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001), co potwierdza wysoką skuteczność wardenafilu w tej szczególnej grupie pacjentów.^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p19}

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Wardenafil nie jest zatem wskazany do stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat.²⁰