Interakcje leku
Vardenafil Holsten 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wardenafil, substancja aktywna produktu Vardenafil Holsten, ulega metabolizacji poprzez układ enzymatyczny cytochromu P-450, głównie przez izoformę CYP3A4, z mniejszym udziałem izoform CYP3A5 i CYP2C. Interakcje z innymi lekami wynikają przede wszystkim z wpływu na ten szlak metaboliczny, co może prowadzić do istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce wardenafilu.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na wardenafil

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie wardenafilu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej i może nasilać zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane.²

Silne inhibitory CYP3A4

Badania kliniczne wykazały znaczące interakcje farmakokinetyczne z silnymi inhibitorami CYP3A4:

• Indynawir (inhibitor proteazy HIV) – jednoczesne stosowanie wardenafilu (10 mg) z indynawirem (800 mg trzy razy na dobę) powoduje 16-krotne zwiększenie AUC i 7-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu.³
• Rytonawir – stosowanie wardenafilu (5 mg) z rytonawirem (600 mg dwa razy na dobę) skutkuje 13-krotnym zwiększeniem Cmax oraz 49-krotnym zwiększeniem AUC0-24 wardenafilu, a także znaczącym wydłużeniem okresu półtrwania do 25,7 godziny. Jest to konsekwencja bardzo silnego hamowania CYP3A4 oraz CYP2C9 przez rytonawir.⁴
• Ketokonazol – jednoczesne stosowanie wardenafilu (5 mg) z ketokonazolem (200 mg) prowadzi do 10-krotnego zwiększenia AUC oraz 4-krotnego zwiększenia Cmax wardenafilu.⁵
• Itrakonazol – mimo braku specyficznych badań, przewiduje się, że jednoczesne stosowanie wardenafilu z itrakonazolem może powodować podobne zwiększenie stężenia wardenafilu w osoczu jak w przypadku ketokonazolu.⁶

Jednoczesne stosowanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol i ketokonazol podawanymi doustnie, należy unikać. U mężczyzn powyżej 75 lat jednoczesne stosowanie wardenafilu z itrakonazolem lub ketokonazolem jest przeciwwskazane.⁷

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę wardenafilu:

• Erytromycyna – podawanie wardenafilu (5 mg) z erytromycyną (500 mg trzy razy na dobę) powoduje 4-krotne zwiększenie AUC i 3-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu.⁸
• Klarytromycyna – można oczekiwać podobnych zmian parametrów farmakokinetycznych jak w przypadku erytromycyny.⁹

Przy jednoczesnym stosowaniu wardenafilu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (klarytromycyna, erytromycyna) może być konieczne dostosowanie dawki wardenafilu.¹⁰

Słabe inhibitory CYP3A4 i inne leki

• Sok grejpfrutowy – jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit może powodować niewielkie zwiększenie stężenia wardenafilu w osoczu.¹¹
• Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę), niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450, nie wpływa na AUC i Cmax wardenafilu (20 mg) u zdrowych ochotników.¹²
• Ranitydyna (150 mg dwa razy na dobę), digoksyna, warfaryna, glibenklamid, alkohol (do stężenia 73 mg/dl we krwi) oraz leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływają na farmakokinetykę wardenafilu (20 mg).¹³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak wpływu na farmakokinetykę wardenafilu takich leków jak: kwas acetylosalicylowy, inhibitory konwertazy angiotensyny, leki β-adrenolityczne, słabe inhibitory CYP3A4, leki moczopędne oraz leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika i metformina).¹⁴

Wpływ wardenafilu na inne produkty lecznicze

Brak jest danych dotyczących interakcji między wardenafilem a niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina czy dipirydamol.¹⁵

Interakcje z azotanami i donorami tlenku azotu

Badania kliniczne wykazały, że wardenafil może nasilać hipotensyjne działanie azotanów:

• Nitrogliceryna – wardenafil (20 mg) nasila działanie obniżające ciśnienie tętnicze nitrogliceryny (0,4 mg podanej podjęzykowo) gdy ta jest podawana 1 i 4 godziny po zastosowaniu wardenafilu. Efekt ten nie występuje, gdy nitrogliceryna jest podawana 24 godziny po przyjęciu wardenafilu.¹⁶
• Nikorandyl – ze względu na zawartość azotanu w cząsteczce, może powodować poważne interakcje z wardenafilem.¹⁷

Z powodu potencjalnego nasilenia hipotensyjnego działania azotanów przez wardenafil, jednoczesne stosowanie wardenafilu z azotanami jest przeciwwskazane.¹⁸

Interakcje z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne mogą same powodować znaczące zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. Badania interakcji wykazały dodatkowy efekt hipotensyjny przy jednoczesnym stosowaniu wardenafilu z α-adrenolitykami.¹⁹

Wyniki badań interakcji różnią się w zależności od rodzaju α-adrenolityku:

• Tamsulozyna – przy jednoczesnym podawaniu wardenafilu (5, 10 lub 20 mg) z tamsulozyną nie obserwowano objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego, jednakże u 3 z 21 pacjentów leczonych tamsulozyną wystąpiło przemijające obniżenie ciśnienia skurczowego poniżej 85 mmHg w pozycji stojącej.²⁰
• Terazosyna – wardenafil (5 mg) podawany jednocześnie z terazosyną (5 lub 10 mg) spowodował objawowe niedociśnienie ortostatyczne u 1 z 21 pacjentów. Nie zaobserwowano niedociśnienia, gdy wardenafil i terazosyna były podawane w odstępie 6 godzin.²¹
• Alfuzosyna – wardenafil (5 lub 10 mg) stosowany jednocześnie z alfuzosyną nie powodował objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.²²

Jednoczesne stosowanie wardenafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne należy rozpoczynać wyłącznie u pacjentów ze stabilnym leczeniem α-adrenolitykami. U takich pacjentów wardenafil należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki początkowej 5 mg. Vardenafil Holsten można stosować w dowolnym momencie, niezależnie od czasu przyjmowania tamsulozyny lub alfuzosyny. W przypadku innych α-adrenolityków i wardenafilu należy zachować odstęp czasowy między ich podaniem.²³

Interakcje z innymi lekami

Wardenafil (20 mg) nie wykazuje znaczących interakcji z:

• Warfaryną (25 mg) – która jest metabolizowana przez CYP2C9; brak wpływu na jej względną biodostępność.²⁴
• Digoksyną (0,375 mg) – brak istotnych interakcji farmakokinetycznych.²⁵
• Glibenklamidem (3,5 mg) – wardenafil nie wpływa na jego względną biodostępność.²⁶
• Kwasem acetylosalicylowym (81 mg dwa razy na dobę) – wardenafil (10 mg) nie nasila wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez ASA.²⁷

W badaniu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, wardenafil (20 mg) stosowany jednocześnie z nifedypiną o przedłużonym uwalnianiu (30 mg lub 60 mg) spowodował dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (mierzonego w pozycji leżącej): skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 5 mmHg, z towarzyszącym zwiększeniem częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę.²⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie wardenafilu (20 mg) i alkoholu etylowego (do średniego maksymalnego stężenia we krwi 73 mg/dl) nie powoduje nasilenia wpływu alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca. Alkohol nie zmienia również farmakokinetyki wardenafilu.²⁹

Chociaż badania nie wykazały istotnych interakcji między wardenafilem i alkoholem przy umiarkowanym spożyciu, pacjenci powinni być świadomi, że:

• Alkohol sam w sobie ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować spadek ciśnienia tętniczego
• Nadmierne spożycie alkoholu może pogorszyć funkcje erekcyjne
• Jednoczesne spożywanie dużych ilości alkoholu z wardenafilem może teoretycznie nasilać działanie hipotensyjne

Zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas stosowania wardenafilu.

Interakcje z riocyguatem

Riocyguat – badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 (w tym wardenafilu) i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu, jest przeciwwskazane.³⁰

Tabela interakcji wardenafilu z innymi produktami leczniczymi