Właściwości farmakokinetyczne wardenafilu

Wardenafil jest substancją czynną o dobrze scharakteryzowanym profilu farmakokinetycznym, której parametry zostały precyzyjnie określone w badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych leku Vardenafil Holsten, w tym charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej.¹

Wchłanianie

Wardenafil po podaniu doustnym w postaci tabletek charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest już po 15 minutach od przyjęcia leku, jednak w 90% przypadków najwyższe stężenie występuje w przedziale czasowym od 30 do 120 minut (mediana 60 minut) po zażyciu leku na czczo.²

Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi średnio 15%. W zalecanym zakresie dawkowania (5-20 mg) wartości parametrów farmakokinetycznych AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax zwiększają się niemal proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Wpływ posiłków na wchłanianie wardenafilu zależy od zawartości tłuszczu w pokarmie:⁴

• Przyjęcie leku z posiłkiem wysokotłuszczowym (zawierającym 57% tłuszczu) powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania wardenafilu, co objawia się wydłużeniem mediany czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę oraz obniżeniem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) średnio o 20%. Całkowita ekspozycja na lek (AUC) pozostaje niezmieniona.
• W przypadku posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu (30%) nie obserwuje się istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych (tmax, Cmax, AUC) w porównaniu do przyjmowania leku na czczo.⁵

Dystrybucja

Wardenafil charakteryzuje się dobrą przenikalnością tkankową, co potwierdza średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosząca 208 litrów.⁶

Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit (M1) wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza – około 95% substancji występuje w formie związanej. Co istotne, stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku w osoczu, zarówno w przypadku związku macierzystego, jak i metabolitu M1.⁷

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że wardenafil może przenikać do nasienia, jednak w minimalnych ilościach. Pomiary wykonane 90 minut po podaniu leku wskazują, że do nasienia pacjenta może przeniknąć nie więcej niż 0,00012% podanej dawki.⁸

Metabolizm

Wardenafil podlega metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450. Kluczową rolę odgrywa izoforma CYP3A4, przy pewnym udziale izoform CYP3A5 i CYP2C.⁹

Jednym z głównych metabolitów wardenafilu obecnych w krążeniu jest metabolit M1, powstający w wyniku reakcji deetylacji. Metabolit ten podlega dalszym przemianom, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin. Część metabolitu M1 występuje w układzie krążenia w postaci glukuronidu.¹⁰

Metabolit M1 charakteryzuje się aktywnością farmakologiczną podobną do związku macierzystego, wykazując zbliżony profil selektywności wobec fosfodiesteraz. W badaniach in vitro wykazano, że zdolność M1 do hamowania PDE5 (fosfodiesterazy typu 5) odpowiada około 28% aktywności wardenafilu, co przekłada się na około 7% udział tego metabolitu w całkowitej skuteczności klinicznej leku.¹¹

Eliminacja

Klirens ogólnoustrojowy wardenafilu wynosi 56 l/godz., co przekłada się na końcowy okres półtrwania wynoszący około 4-5 godzin.¹²

Po podaniu doustnym wardenafil jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 91-95% podanej dawki), natomiast znacznie mniejsza część (około 2-6% podanej dawki) jest wydalana z moczem.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu wątrobowego wardenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Skutkuje to zwiększeniem ekspozycji na lek u osób starszych: wartość AUC jest większa średnio o 52%, a maksymalne stężenie (Cmax) o 34% w porównaniu z wartościami obserwowanymi u młodszych mężczyzn.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wardenafilu zależy od stopnia ich nasilenia:¹⁵

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) – nie powodują istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych wardenafilu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – prowadzą do wzrostu średniej wartości AUC o 21% oraz zmniejszenia średniego Cmax o 23% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek.¹⁶

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano istotnej statystycznie zależności między klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil (wyrażoną parametrami AUC i Cmax).¹⁷

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych wardenafilu u pacjentów wymagających dializoterapii.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Klirens wardenafilu ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do stopnia zaburzeń czynności wątroby, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek:¹⁹

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC i Cmax wardenafilu były większe odpowiednio o 17% i 22% w porównaniu z wartościami u osób zdrowych.²⁰

W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) obserwowano znacznie większy wpływ na farmakokinetykę wardenafilu – średnie wartości AUC i Cmax były większe odpowiednio o 160% i 133% w porównaniu z wartościami u osób zdrowych.²¹

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych wardenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).²²

Dodatkowe informacje farmakokinetyczne

Badania in vitro dostarczyły danych wskazujących na możliwe interakcje wardenafilu z substratami glikoproteiny P. Nie można wykluczyć wpływu wardenafilu na substraty glikoproteiny P charakteryzujące się większą wrażliwością niż digoksyna. Przykładem takiego szczególnie wrażliwego substratu jelitowej glikoproteiny P jest eteksylan dabigatranu.²³