Właściwości farmakokinetyczne
Valhit 450 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna walgancyklowiru

Walgancyklowir (Valhit, 450 mg, tabletki powlekane) jest L-walilowym estrem gancyklowiru, funkcjonującym jako prolek. Jego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane w różnych populacjach pacjentów, w tym u osób z zakażeniami HIV i CMV, po przeszczepieniu narządów miąższowych oraz u dzieci i młodzieży. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) tego leku antywirusowego.¹

Mechanizm działania substancji czynnej

Przed omówieniem właściwości farmakokinetycznych warto zaznaczyć, że mechanizm działania walgancyklowiru opiera się na jego szybkiej konwersji do gancyklowiru, który jest syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny. W komórkach zakażonych wirusem CMV, gancyklowir ulega fosforylacji początkowo przez wirusową kinazę białkową pUL97, a następnie przez komórkowe kinazy do trifosforanu gancyklowiru. Działanie przeciwwirusowe wynika z hamowania syntezy DNA wirusa poprzez konkurencyjne hamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny oraz wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru, co prowadzi do zahamowania lub ograniczenia wydłużania łańcucha wirusowego DNA.²

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru

Wchłanianie

Walgancyklowir jako prolek charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym ulega szybkiej i znacznej przemianie do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi około 60% w całej badanej populacji. Jest to znaczący wzrost w porównaniu do biodostępności gancyklowiru po doustnym podaniu w postaci kapsułek, która wynosi zaledwie 6-8%.³

Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały, natomiast działanie gancyklowiru na organizm po podaniu doustnym walgancyklowiru jest porównywalne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym samego gancyklowiru.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm ma istotny wpływ na farmakokinetykę walgancyklowiru. Gdy lek podawany jest w zalecanej dawce 900 mg z pożywieniem, obserwuje się wyższe wartości zarówno AUC gancyklowiru (około 30%), jak i Cmax (około 14%) w porównaniu do podania na czczo. Ponadto przyjmowanie leku z posiłkiem prowadzi do zmniejszenia różnic osobniczych w działaniu gancyklowiru. Z tego powodu zaleca się podawanie produktu Valhit razem z pożywieniem.⁵

Dystrybucja

Ze względu na szybką przemianę walgancyklowiru do gancyklowiru, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Dane dotyczą głównie dystrybucji gancyklowiru.

Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 0,680 ± 0,161 l/kg. Wartość ta jest skorelowana z masą ciała, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie od 0,54 do 0,87 l/kg. Gancyklowir wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu (1-2%) w zakresie stężeń od 0,5 do 51 μg/ml. Ważną cechą jest zdolność gancyklowiru do przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego.⁶

Metabolizm

Metabolizm walgancyklowiru jest prosty i jednokierunkowy. Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, który stanowi aktywną postać leku. Nie wykryto żadnych innych metabolitów. Co istotne, sam gancyklowir nie ulega dalszym istotnym przemianom metabolicznym.⁷

Eliminacja

Po doustnym podaniu walgancyklowiru i jego hydrolizie do gancyklowiru, ten ostatni jest wydalany z krążenia systemowego głównie przez nerki. Mechanizmy wydalania obejmują przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie cewkowe. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% podanego dożylnie gancyklowiru odzyskiwano w postaci niezmetabolizowanej w moczu w ciągu 24 godzin.⁸

Okres półtrwania gancyklowiru w osoczu po podaniu walgancyklowiru u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi od 0,4 do 2,0 godzin po osiągnięciu stężenia maksymalnego.⁹

Parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów zakażonych HIV i CMV

W badaniach u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) porównano całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru po podawaniu dożylnym gancyklowiru (5 mg/kg mc.) oraz doustnym walgancyklowiru (900 mg) 2 razy na dobę przez jeden tydzień. Uzyskane wyniki wskazują na porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową:¹⁰

Skuteczność terapeutyczna gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem leku na organizm (wyrażonym jako AUC).¹¹

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego

U pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych porównano parametry farmakokinetyczne po podaniu doustnym gancyklowiru (1000 mg 3 razy na dobę) z parametrami po podaniu walgancyklowiru (900 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym:¹²

Warto podkreślić, że przy stosowaniu schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm był podobny u pacjentów po przeszczepieniu serca, nerki lub wątroby po doustnym podaniu walgancyklowiru.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka walgancyklowiru u dzieci została oceniona w kilku badaniach klinicznych:

1. Badanie II fazy u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), gdzie walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone w różnych grupach wiekowych i porównywalne do parametrów u dorosłych. Na wartość klirensu istotnie wpływało pole powierzchni ciała i czynność nerek.¹⁴
2. Badanie fazy I u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), gdzie walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni. Na podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi 64%.¹⁵

Porównanie wyników tych badań z danymi u dorosłych wykazało, że zakres AUC0-24h był bardzo zbliżony we wszystkich grupach wiekowych. Średnia wartość AUC0-24h i Cmax była również podobna u dzieci poniżej 12 lat, jednak zaobserwowano tendencję do zmniejszania się tych parametrów wraz z rosnącym wiekiem, co korelowało ze wzrostem wartości klirensu i okresu półtrwania. Jest to związane ze zmianami masy ciała, wzrostu i czynności nerek podczas wzrastania pacjentów.¹⁶

Poniższa tabela podsumowuje parametry farmakokinetyczne u dzieci w porównaniu z dorosłymi:¹⁷

* Uzyskane z raportu z badania PV 16000

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru badano również u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV w dwóch badaniach:

1. W pierwszym badaniu 24 noworodkom (8-34 dni) podano najpierw dożylnie gancyklowir, a następnie doustnie walgancyklowir. Dawka 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę walgancyklowiru zapewniała podobny wpływ jak dożylne podanie gancyklowiru.¹⁸
2. W drugim badaniu 109 noworodkom i niemowlętom (2-30 dni) podawano walgancyklowir dwa razy na dobę przez 6 tygodni, a następnie 96 pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej leczenie lub otrzymującej placebo przez 6 miesięcy. Średnie wartości AUC0-12h były jednak mniejsze niż w pierwszym badaniu.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne u noworodków i niemowląt w porównaniu z dorosłymi przedstawiono w tabeli:²⁰

Należy podkreślić, że dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć ostateczne wnioski dotyczące skuteczności lub zalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.²¹

Osoby starsze

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki walgancyklowiru ani gancyklowiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, co ogranicza możliwość sformułowania specyficznych zaleceń dla tej grupy wiekowej.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka gancyklowiru została zbadana po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru u 24 osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Wyniki pokazują istotny wpływ funkcji nerek na parametry farmakokinetyczne:²³

Pogorszenie czynności nerek skutkuje wyraźnym zmniejszeniem klirensu gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru, przy jednoczesnym wzroście okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Z tego powodu konieczne jest zmodyfikowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Pacjenci poddawani hemodializie

Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania produktu Valhit tabletki powlekane 450 mg u pacjentów hemodializowanych. Wynika to z faktu, że indywidualna dawka wymagana u tych pacjentów jest mniejsza niż zawarta w tabletkach o mocy 450 mg. Z tego powodu nie należy stosować tabletek powlekanych Valhit u pacjentów poddawanych hemodializie.²⁵

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Farmakokinetykę gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru oceniono u pacjentów w stabilnym stanie po przeszczepieniu wątroby w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru po posiłku wynosiła około 60%. Wartość AUC0-24h gancyklowiru była porównywalna z uzyskaną po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 5 mg/kg u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań bezpieczeństwa ani skuteczności produktu Valhit u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, ponieważ gancyklowir jest wydalany głównie przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na jego farmakokinetykę.²⁷

Pacjenci z mukowiscydozą

W badaniu farmakokinetycznym fazy I u pacjentów po przeszczepieniu płuca z mukowiscydozą (CF) lub bez tej choroby (31 pacjentów: 16 z CF, 15 bez CF) podawano po transplantacji profilaktycznie produkt Valhit w dawce 900 mg/dobę. Badanie wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie istotnego wpływu na całkowitą średnią ogólnoustrojową ekspozycję na gancyklowir. Ekspozycja na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca była porównywalna z wykazaną jako skuteczna w zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirusa CMV u innych biorców przeszczepów narządów miąższowych.²⁸