Właściwości farmakodynamiczne leku

Walgancyklowir, substancja czynna produktu leczniczego Valhit 450 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych stosowanych ogólnie, nukleozydów i nukleotydów (z wyłączeniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy), sklasyfikowanych kodem ATC: J05A B14. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych tego leku, z uwzględnieniem mechanizmu działania, właściwości farmakokinetycznych oraz danych przedklinicznych.¹

Mechanizm działania

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru, który działa jako prolek. Po podaniu doustnym, walgancyklowir ulega szybkiej i znacznej przemianie metabolicznej do gancyklowiru, która zachodzi przy udziale esteraz jelitowych i wątrobowych. Gancyklowir, będący syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny, wykazuje działanie hamujące na replikację herpeswirusów zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.²

Spektrum aktywności przeciwwirusowej walgancyklowiru obejmuje szereg herpeswirusów wywołujących zakażenia u ludzi, w tym:

• Wirus cytomegalii (HCMV)
• Wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2)
• Ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8)
• Wirus Epsteina-Barr (EBV)
• Wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

³

W komórkach zakażonych wirusem cytomegalii (CMV), gancyklowir podlega początkowej fosforylacji przez wirusową kinazę białkową pUL97, prowadząc do powstania monofosforanu gancyklowiru. W dalszym etapie, przy udziale komórkowych kinaz, dochodzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który następnie jest powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Proces ten zachodzi w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, gdzie okres półtrwania leku po usunięciu gancyklowiru z przestrzeni zewnątrzkomórkowej wynosi odpowiednio 18 godzin dla HSV oraz od 6 do 24 godzin dla HCMV. Kluczowym aspektem mechanizmu działania jest fakt, że fosforylacja gancyklowiru zachodzi głównie w komórkach zakażonych wirusem, ponieważ jest ona w znacznym stopniu zależna od obecności kinazy wirusowej.⁴

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru opiera się na dwóch głównych mechanizmach hamowania syntezy DNA wirusa:

1. Kompetycyjne hamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA
2. Wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, powodujące zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA

⁵

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru były przedmiotem licznych badań klinicznych, obejmujących różne grupy pacjentów: osoby z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych.⁶

Badania wykazały, że istnieje proporcjonalność dawki w odniesieniu do AUC gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru w zakresie dawek od 450 do 2625 mg, jednak tylko w warunkach przyjmowania leku po posiłku.⁷

Wchłanianie

Walgancyklowir, jako prolek gancyklowiru, charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym ulega szybkiej i znacznej przemianie metabolicznej do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ samego walgancyklowiru na organizm jest przemijający i niewielki. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru jest znacząca i wynosi około 60% w całej badanej populacji. Ekspozycja organizmu na gancyklowir po podaniu doustnym walgancyklowiru jest porównywalna do tej uzyskiwanej po podaniu dożylnym. Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru w postaci kapsułek wynosi jedynie 6-8%.⁸

Parametry farmakokinetyczne u różnych grup pacjentów

Parametry farmakokinetyczne gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów zakażonych HIV i CMV po podawaniu dożylnym gancyklowiru (5 mg/kg mc.) oraz doustnym walgancyklowiru (900 mg) dwa razy na dobę przez tydzień przedstawiono w poniższej tabeli:⁹

¹⁰

Stwierdzono, że skuteczność gancyklowiru w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, mierzona czasem do progresji choroby, jest skorelowana z całkowitym wpływem leku na organizm (AUC).¹¹

Ekspozycja na gancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego po podaniu gancyklowiru (1000 mg 3 razy na dobę) oraz walgancyklowiru (900 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym przedstawiono w poniższej tabeli:¹²

¹³

Należy podkreślić, że przy stosowaniu schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów po przeszczepieniu serca, nerki lub wątroby był podobny po doustnym podaniu walgancyklowiru.¹⁴

Wpływ pokarmu

Badania wykazały istotny wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru. Podanie leku w zalecanej dawce 900 mg razem z pożywieniem skutkowało wyższymi średnimi wartościami AUC gancyklowiru (o około 30%) oraz Cmax (o około 14%) w porównaniu z podaniem na czczo. Dodatkowo, przyjmowanie leku z posiłkiem zmniejszało różnice osobnicze w ekspozycji na gancyklowir. Z tego względu, opierając się na danych z badań klinicznych, w których walgancyklowir podawano wyłącznie w czasie posiłków, zaleca się podawanie produktu Valhit razem z pożywieniem.¹⁵

Dystrybucja

Ze względu na szybką przemianę walgancyklowiru do gancyklowiru, nie udało się ustalić danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Dla gancyklowiru podawanego dożylnie objętość dystrybucji jest skorelowana z masą ciała, a wartości objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszą od 0,54 do 0,87 l/kg.¹⁶

Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu – jedynie w 1–2% przy stężeniach w zakresie od 0,5 do 51 μg/ml.¹⁷

Metabolizm

Walgancyklowir podlega szybkiej i intensywnej przemianie metabolicznej do gancyklowiru, będącego aktywną formą leku. W badaniach nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir natomiast nie jest metabolizowany w istotnym stopniu.¹⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu walgancyklowir ulega szybkiej hydrolizie do gancyklowiru. Dalsze losy gancyklowiru w organizmie obejmują eliminację z krążenia systemowego poprzez dwa główne mechanizmy: przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie cewkowe. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% podanego dożylnie gancyklowiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin.¹⁹

Stężenie gancyklowiru w osoczu po podaniu walgancyklowiru u pacjentów z prawidłową czynnością nerek zmniejsza się po osiągnięciu wartości maksymalnej, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 0,4 do 2,0 godzin.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru u dzieci i młodzieży były przedmiotem badań w kilku próbach klinicznych:

• Badanie II fazy u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), w którym walgancyklowir podawano raz na dobę przez okres do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były podobne niezależnie od rodzaju przeszczepionego narządu i wieku dziecka. Były one również porównywalne z parametrami u dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wykazał, że biodostępność wynosi około 60%, a na wartość klirensu dodatnio wpływa zarówno pole powierzchni ciała, jak i czynność nerek.²¹
• Badanie fazy I u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), w którym walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni. Na podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi 64%.²²

Porównanie wyników tych dwóch badań z danymi farmakokinetycznymi uzyskanymi u dorosłych wykazało, że zakres AUC0-24h był bardzo zbliżony we wszystkich grupach wiekowych, włączając dorosłych. Średnie wartości AUC0-24h i Cmax były również podobne w grupach dzieci poniżej 12 lat, choć zaobserwowano tendencję do ich zmniejszania się wraz z wiekiem, co korelowało z rosnącym wiekiem. Ta tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t1/2), co jest zgodne z populacyjnym modelem farmakokinetycznym, który wskazuje, że na klirens wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane z procesem wzrastania.²³

Parametry farmakokinetyczne porównujące dorosłych i dzieci przedstawiono w poniższej tabeli:

* Uzyskane z raportu z badania PV 16000

²⁴

Należy podkreślić, że dawka stosowana w wyżej opisanych badaniach była ustalana indywidualnie w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny, obliczanego według zmodyfikowanego wzoru Schwartza, zgodnie z algorytmem dawkowania.²⁵

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru badano również u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV w dwóch badaniach klinicznych:

• W pierwszym badaniu 24 noworodkom w wieku 8-34 dni początkowo podawano gancyklowir dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a następnie doustnie walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego w dawkach od 14 do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez łączny okres 6 tygodni. Ustalono, że dawka 16 mg/kg mc. walgancyklowiru podawana dwa razy na dobę zapewniała porównywalną ekspozycję na gancyklowir jak dożylne podanie gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę u noworodków oraz jak skuteczna dawka 5 mg/kg mc. podawana dożylnie u dorosłych.²⁶
• W drugim badaniu 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2-30 dni podawano walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni, po czym 96 pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem lub otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Zaobserwowano, że średnie wartości AUC0-12h były niższe niż w pierwszym badaniu.²⁷

Parametry farmakokinetyczne u noworodków i niemowląt w porównaniu z dorosłymi przedstawiono w poniższej tabeli:

²⁸

Należy zaznaczyć, że dane z badań u noworodków i niemowląt są zbyt ograniczone, aby można było na ich podstawie wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności terapii lub zalecić optymalny schemat dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.²⁹

Osoby starsze

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki walgancyklowiru i gancyklowiru u osób w wieku powyżej 65 lat.³⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetykę gancyklowiru po jednorazowym podaniu walgancyklowiru w dawce 900 mg zbadano u 24 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności nerek, które poza tym były ogólnie zdrowe.³¹

³²

Wyniki badania wyraźnie pokazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu gancyklowiru i jednoczesne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania produktu Valhit.³³

Pacjenci poddawani hemodializie

Ze względu na to, że indywidualna dawka produktu Valhit wymagana u pacjentów poddawanych hemodializie jest mniejsza niż zawarta w tabletkach o mocy 450 mg, nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u tych pacjentów. Z tego powodu nie należy stosować tabletek powlekanych Valhit w tej grupie chorych.³⁴

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Farmakokinetykę gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru u pacjentów po przeszczepieniu wątroby będących w stabilnym stanie klinicznym oceniano w jednym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, w układzie naprzemiennym w 4 częściach (N=28). Biodostępność gancyklowiru po jednorazowym podaniu walgancyklowiru w dawce 900 mg po posiłku wynosiła około 60%. Stwierdzono, że wartość AUC0-24h gancyklowiru była porównywalna z uzyskaną po dożylnym podaniu gancyklowiru w dawce 5 mg/kg u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.³⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu Valhit tabletki powlekane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ponieważ gancyklowir jest wydalany głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Z tego względu nie ma specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów.³⁶

Pacjenci z mukowiscydozą

W badaniu farmakokinetycznym fazy I, które objęło 31 pacjentów po przeszczepieniu płuca (16 z mukowiscydozą i 15 bez tej choroby), zastosowano profilaktykę produktem Valhit w dawce 900 mg na dobę. Wyniki wykazały, że mukowiscydoza nie ma statystycznie istotnego wpływu na całkowitą średnią ogólnoustrojową ekspozycję na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca. Ekspozycja na gancyklowir u tych pacjentów była porównywalna z ekspozycją, która okazała się skuteczna w zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirusa CMV u innych biorców przeszczepów narządów miąższowych.³⁷

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na to, że walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, działania niepożądane obserwowane po podaniu gancyklowiru będą również występować po zastosowaniu walgancyklowiru.³⁸

Badania przedkliniczne wykazały, że gancyklowir ma potencjał:

• Mutagenny – wykazuje działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy
• Klastogenny – powoduje uszkodzenia chromosomów w komórkach ssaków
• Rakotwórczy – wyniki badań na myszach potwierdziły potencjał rakotwórczy gancyklowiru

³⁹

Ponadto, gancyklowir wykazuje działanie toksyczne na rozrodczość, w tym:

• Upośledzenie płodności – badania na zwierzętach wykazały, że lek powoduje aspermatogenezę, nawet przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej poziomów terapeutycznych, co sugeruje, że może hamować spermatogenezę również u ludzi
• Działanie teratogenne – powoduje wady rozwojowe płodu u badanych zwierząt

⁴⁰

Dodatkowo, wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują, że gancyklowir przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji.⁴¹