Właściwości farmakokinetyczne tolterodyny – charakterystyka ogólna

Tolterodyna wodorowinian, substancja czynna produktu leczniczego Uroflow, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, a zarówno sama tolterodyna, jak i jej aktywny 5-hydroksymetylowy metabolit osiągają maksymalne stężenie w surowicy krwi w ciągu 1-3 godzin po przyjęciu. Okres półtrwania tolterodyny w postaci tabletek wykazuje znaczne różnice osobnicze – wynosi 2-3 godziny u osób z nasilonym metabolizmem, natomiast u pacjentów z wolnym metabolizmem (pozbawionych enzymu CYP2D6) przedłuża się do około 10 godzin. Stan stacjonarny leku osiągany jest stosunkowo szybko, już po 2 dniach stosowania tabletek.¹

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę tolterodyny różni się w zależności od typu metabolizmu pacjenta. U osób z nasilonym metabolizmem pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej aktywny metabolit, jednak samo stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy jest przyjmowana z pokarmem. Podobnie, nie oczekuje się klinicznie istotnych zmian u osób charakteryzujących się wolnym metabolizmem.²

Szczegółowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, który jest katalizowany przez enzym CYP2D6. Proces ten prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, będącej głównym metabolitem o równoważnej sile działania farmakologicznego jak związek macierzysty. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wykazuje silną zależność od fenotypu metabolicznego pacjenta i wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (stanowiących większość populacji) oraz aż 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych aktywności enzymu CYP2D6).³

Dystrybucja

Tolterodyna oraz jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem (kwaśną glikoproteiną α1) w osoczu. Frakcje niezwiązane tolterodyny i jej głównego metabolitu różnią się znacząco i stanowią odpowiednio 3,7% oraz 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek organizmu.⁴

Metabolizm

Tolterodyna po podaniu doustnym podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Główny szlak metaboliczny jest zależny od polimorficznego enzymu CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm obejmuje przekształcenie do kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią większość metabolitów wydalanych w moczu (odpowiednio 51% i 29%).⁵

W populacji ludzkiej obserwuje się zróżnicowanie metaboliczne, gdzie około 7% osób charakteryzuje się brakiem aktywności enzymu CYP2D6. U tych pacjentów (osób ze słabym metabolizmem) głównym szlakiem metabolicznym jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h, natomiast u osób ze słabym metabolizmem obserwuje się zredukowany klirens, co prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi (około 7-krotnie), przy jednocześnie nieistotnych stężeniach metabolitu 5-hydroksylmetylowego.⁶

Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Ze względu na różnice w wiązaniu z białkami osocza między tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób ze słabym metabolizmem jest porównywalny do całkowitego wpływu niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 przy tym samym schemacie dawkowania. Co istotne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.⁷

Eliminacja

Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie [14C]-tolterodyny wykazały, że lek jest wydalany głównie przez nerki. Około 77% dawki jest wydalane z moczem, a 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, natomiast około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Większość wydalanych z moczem metabolitów stanowią: metabolit karboksylowany (51%) oraz jego dealkilowany metabolit (29%).⁸

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tolterodyny w zakresie dawek leczniczych charakteryzuje się przebiegiem liniowym, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w organizmie.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce tolterodyny. Całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Te zmiany farmakokinetyczne należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min) występuje wyraźna zmiana w farmakokinetyce tolterodyny. Średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest 2-krotnie większy w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Co więcej, stężenia innych metabolitów w osoczu są znacząco podwyższone – nawet do 12-krotnie. Kliniczne znaczenie tak zwiększonego całkowitego wpływu tych metabolitów na organizm nie zostało jednoznacznie określone. Należy podkreślić, że brakuje danych dotyczących farmakokinetyki tolterodyny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tolterodyny wykazuje pewne różnice w populacji pediatrycznej w porównaniu do dorosłych. Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Natomiast u dzieci w wieku 5-10 lat średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większy niż u dorosłych, co należy uwzględnić przy dawkowaniu leku w tej grupie wiekowej.¹²