Właściwości farmakodynamiczne leku Uroflow

Tolterodyna, substancja czynna preparatu Uroflow, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki urologiczne, w tym leki spazmolityczne, oznaczonej kodem ATC: G04BD07. Jest to lek stosowany w leczeniu zaburzeń czynnościowych dolnych dróg moczowych, w szczególności pęcherza nadreaktywnego.¹

Mechanizm działania

Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptora muskarynowego, wykazującym większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo. Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym.²

Efektów leczniczych tolterodyny można spodziewać się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii. Działanie leku opiera się na blokowaniu receptorów muskarynowych w pęcherzu moczowym, co prowadzi do zmniejszenia kurczliwości mięśnia wypieracza pęcherza i tym samym redukcji objawów pęcherza nadreaktywnego.³

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne wykazały istotną skuteczność tolterodyny w leczeniu objawów pęcherza nadreaktywnego. Poniższa tabela przedstawia wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg dwa razy na dobę po 4 i 12 tygodniach w porównaniu z placebo, ukazując bezwzględne i względne zmiany procentowe w odniesieniu do wartości wyjściowych.⁴

Wszystkie powyższe zmiany były statystycznie istotne (p≤0,05; p≤0,01; p≤0,001).⁵

Badania urodynamiczne

Skuteczność tolterodyny była również oceniana u pacjentów poddanych badaniom urodynamicznym przy rozpoczęciu terapii. W zależności od wyników, pacjenci byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego). W każdej z tych grup pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo. Istotne jest, że badania nie dostarczyły przekonujących dowodów na przewagę tolterodyny nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz.⁶

Wpływ tolterodyny na odstęp QT

Bezpieczeństwo kardiologiczne tolterodyny, szczególnie w zakresie wpływu na odstęp QT, było przedmiotem szczegółowych badań. Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie elektrokardiogramów uzyskanych od ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi. Analizy wykazały, że zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną tolterodyną.⁷

Przeprowadzono również dodatkowe, szczegółowe badanie wpływu tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Uczestnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o:

• 5,0 ms dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę
• 11,8 ms dla tolterodyny w dawce 4 mg dwa razy na dobę
• 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce 400 mg), która służyła jako aktywna kontrola wewnętrzna

⁸

Na podstawie modelu farmakokinetycznego/farmakodynamicznego oszacowano, że wydłużenie odstępu QT u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych enzymu CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonym metabolizmem, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Co istotne, tolterodyna w obydwu badanych dawkach nie wydłużyła odstępu QTcF powyżej 500 msec ani o ponad 60 msec względem wartości wyjściowej (na te wartości należy zwrócić szczególną uwagę) u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny. Warto podkreślić, że tolterodyna w dawce 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które osiągane jest podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci tabletek.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni badania kliniczne III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, oceniające skuteczność tolterodyny u dzieci i młodzieży. Badania przeprowadzono z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Łącznie uczestniczyło w nich 710 dzieci i młodzieży w wieku 5-10 lat (486 otrzymywało tolterodynę, 224 placebo) z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczu z parcia naglącego. W żadnym z tych badań nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupą otrzymującą tolterodynę a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień. Na podstawie tych wyników nie wykazano skuteczności stosowania tolterodyny u dzieci i młodzieży.¹⁰