Mechanizm działania okskarbazepiny

Okskarbazepina (Trileptal) to lek przeciwpadaczkowy, którego działanie farmakologiczne realizowane jest głównie poprzez jego aktywny metabolit (MHD). Mechanizm działania zarówno okskarbazepiny, jak i MHD opiera się przede wszystkim na blokadzie kanałów sodowych wrażliwych na napięcie. Proces ten prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudzonych błon komórek nerwowych, co skutkuje zahamowaniem powtarzających się wyładowań neuronalnych i ograniczeniem rozprzestrzeniania się impulsów synaptycznych.¹

Warto podkreślić, że przeciwdrgawkowe działanie okskarbazepiny może być również wzmacniane przez dodatkowe mechanizmy, w tym wzmożone przewodnictwo potasowe oraz modulację aktywowanych przez wysokie napięcie kanałów wapniowych. Istotne jest, że w badaniach nie wykazano znaczących interakcji z neuroprzekaźnikami w mózgu ani z miejscami modulatorowymi receptorów.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że zarówno okskarbazepina, jak i jej aktywny metabolit (MHD) charakteryzują się silnym i skutecznym działaniem przeciwdrgawkowym w modelach zwierzęcych. Substancje te skutecznie zapobiegały napadom toniczno-klonicznym o charakterze uogólnionym u gryzoni, a w mniejszym stopniu napadom klonicznym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, związki te wykazywały również zdolność do eliminowania lub zmniejszania częstości nawracających napadów częściowych u makaków z implantami aluminiowymi.³

Szczególnie istotna z perspektywy terapeutycznej jest obserwacja dotycząca braku rozwoju tolerancji farmakologicznej na działanie przeciwdrgawkowe. W badaniach na modelach zwierzęcych nie zaobserwowano osłabienia efektu przeciwdrgawkowego w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych, pomimo codziennego podawania okskarbazepiny lub MHD myszom przez 5 dni oraz szczurom przez 4 tygodnie.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w populacji ogólnej

Skuteczność kliniczna oraz profil bezpieczeństwa okskarbazepiny zostały potwierdzone w prospektywnym, otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu obserwacyjnym prowadzonym w Indiach przez okres 24 tygodni po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniu uczestniczyło 816 pacjentów, w tym 256 dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do 19 lat z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (zarówno wtórnymi, jak i pierwotnymi), którzy otrzymywali okskarbazepiną w monoterapii.⁵

Dawkowanie w badaniu było zróżnicowane w zależności od wieku pacjentów. U wszystkich pacjentów powyżej 6. roku życia stosowano dawkę początkową wynoszącą 8-10 mg/kg masy ciała na dobę, podawaną w dwóch dawkach podzielonych. Natomiast u 27 młodszych pacjentów (w wieku od 1 miesiąca do 6 lat) dawka początkowa wahała się od 4,62 do 27,27 mg/kg masy ciała na dobę, a dawka podtrzymująca wynosiła od 4,29 do 30,00 mg/kg masy ciała na dobę.^{6 lat wynosiła 8-10 mg/kg mc./dobę i była podawana w 2 dawkach podzielonych. W przypadku 27 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 6 lat, dawka początkowa mieściła się w zakresie od 4,62 do 27,27 mg/kg mc./dobę, a dawka podtrzymująca wynosiła od 4,29 do 30,00 mg/kg mc./dobę.”>6}

Wyniki skuteczności klinicznej

Głównym punktem końcowym badania było zmniejszenie częstości napadów padaczkowych między stanem wyjściowym a 24 tygodniem terapii. Analiza wyników wykazała istotną redukcję częstości napadów we wszystkich badanych grupach wiekowych:⁷

• W grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 6 lat (n=27) liczba napadów zmniejszyła się z mediany 1 [zakres 1-12] do 0 [zakres 0-2]⁸
• W grupie wiekowej od 7 do 12 lat (n=77) częstość napadów spadła z mediany 1 [zakres 1-22] do 0 [zakres 0-1]⁹
• W grupie wiekowej 13-19 lat (n=152) odnotowano zmniejszenie częstości napadów z mediany 1 [zakres 1-32] do 0 [zakres 0-3]¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania

W przeprowadzonym badaniu obserwacyjnym nie zidentyfikowano szczególnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania okskarbazepiny u dzieci i młodzieży. Należy jednak podkreślić, że dane z badania oceniające stosunek korzyści do ryzyka u dzieci poniżej 6. roku życia są niejednoznaczne.¹¹

Na podstawie danych z randomizowanych badań kontrolowanych nie zaleca się stosowania okskarbazepiny u dzieci poniżej 6. roku życia, gdyż bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku w tej grupie wiekowej nie zostały wystarczająco potwierdzone.¹²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo okskarbazepiny w populacji pediatrycznej zostały ocenione w dwóch randomizowanych, zaślepionych badaniach z kontrolowaną dawką (badanie 2339 i badanie 2340), w których uczestniczyły dzieci i młodzież w wieku od 1 miesiąca do poniżej 17 lat. Badania objęły 31 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 17 lat oraz 189 pacjentów poniżej 6. roku życia. Dodatkowo, przeprowadzono szereg badań otwartych z udziałem dzieci.<sup data-drug="Trileptal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono dwa randomizowane, zaślepione badania oceniające skuteczność z kontrolowaną dawką (badanie 2339 i badanie 2340) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do <17 lat (n = 31 pacjentów w wieku od 6 do <17 lat; n = 189 pacjentów w wieku 13

Analiza wyników badań wykazała, że profil bezpieczeństwa okskarbazepiny u młodszych dzieci (poniżej 6 lat) był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u starszych dzieci (6 lat i więcej). Istotną różnicę zaobserwowano jednak w niektórych badaniach porównujących młodsze dzieci (poniżej 4 lat) ze starszymi dziećmi (4 lata i więcej) – stwierdzono co najmniej 5-krotną różnicę w odsetku pacjentów doświadczających drgawek (7,9% vs. 1,0%) oraz stanu padaczkowego (5% vs. 1%).<sup data-drug="Trileptal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zasadniczo, profil bezpieczeństwa okskarbazepiny u młodszych dzieci (<6 lat) był podobny do profilu u starszych dzieci (≥ 6 lat). Jednak w niektórych badaniach u młodszych dzieci (14

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Okskarbazepina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych i jest oznaczona kodem ATC: N03A F02.¹⁵

Preparat Trileptal zawiesina doustna zawiera 60 mg okskarbazepiny w każdym mililitrze zawiesiny. Wśród substancji pomocniczych o znanym działaniu zawiera 175 mg sorbitolu (E420), 25,4 mg glikolu propylenowego (E1520), 0,30 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E 216), 1,20 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E 218) oraz 0,8 mg etanolu w każdym mililitrze zawiesiny. Dodatkowo, preparat zawiera aldehyd cynamonowy, cytral, cytronellol, geraniol, d-limonen i linalol.¹⁶