Właściwości farmakokinetyczne leku Trileptal

Trileptal (zawiesina doustna 60 mg/ml) zawiera substancję czynną okskarbazepin, która podlega specyficznym procesom farmakokinetycznym w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz różnice farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu zawiesiny Trileptal, okskarbazepin ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Już na tym etapie rozpoczyna się intensywna przemiana do głównego, farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHD). W badaniach na zdrowych ochotnikach płci męskiej po jednorazowej dawce 600 mg produktu na czczo średnie maksymalne stężenie MHD w osoczu (Cmax) wynosiło 24,9 μmol/L, a mediana czasu osiągnięcia tego stężenia (tmax) wynosiła 6 godzin.²

Badania nad dystrybucją radioaktywnie znakowanego leku u ludzi wykazały, że jedynie 2% całkowitej radioaktywności w osoczu stanowi okskarbazepin w formie niezmienionej. Około 70% przypada na MHD, a pozostała część to drugorzędne metabolity, które szybko ulegają eliminacji. Interesującym aspektem farmakokinetyki Triptalu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania okskarbazepin, co oznacza, że lek można przyjmować zarówno podczas posiłków, jak i między nimi.³

Dystrybucja

Względna objętość dystrybucji głównego metabolitu MHD wynosi 49 litrów, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek. Około 40% MHD wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. W zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie to nie zależy od stężenia leku w surowicy. Warto odnotować, że ani okskarbazepin, ani MHD nie wykazują powinowactwa do alfa-1-glikoproteiny kwasowej.⁴

Zarówno okskarbazepin, jak i MHD przenikają przez barierę łożyskową. Odnotowano przypadek, w którym stężenia MHD u matki i noworodka były zbliżone, co świadczy o swobodnym przenikaniu leku do krążenia płodowego.⁵

Metabolizm

Okskarbazepin ulega szybkiemu metabolizmowi przez enzymy cytozolowe wątroby do aktywnego farmakologicznie metabolitu MHD, który jest głównie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne leku Trileptal. W kolejnym etapie MHD podlega dalszym przemianom poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielka część podanej dawki (około 4%) ulega utlenieniu do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu będącego pochodną 10,11-dihydroksy (DHD).⁶

Eliminacja

Główną drogą eliminacji okskarbazepin i jego metabolitów jest wydalanie nerkowe. Ponad 95% podanej dawki jest wydalane z moczem, przy czym mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepin. Z kałem wydala się jedynie niewielka część dawki, nieprzekraczająca 4%.⁷

W moczu wykrywa się następujące frakcje:

• około 49% dawki w postaci glukuronidów MHD
• około 27% jako niezmieniony MHD
• około 3% jako nieaktywny związek DHD
• około 13% jako okskarbazepin w postaci sprzężonej

⁸

Okskarbazepin charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza z okresem półtrwania wynoszącym od 1,3 do 2,3 godziny. Natomiast główny metabolit MHD jest eliminowany znacznie wolniej – jego średni okres półtrwania w osoczu wynosi 9,3 ± 1,8 godziny.⁹

Liniowość lub nieliniowość

U pacjentów przyjmujących Trileptal dwa razy na dobę, MHD osiąga stężenie stacjonarne w osoczu w ciągu 2-3 dni. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, farmakokinetyka MHD wykazuje liniowość, z proporcjonalnością w zakresie dawek od 300 do 2400 mg/dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne i metaboliczne przeprowadzone po podaniu jednorazowej dawki 900 mg okskarbazepin wykazały, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę okskarbazepin i jej głównego metabolitu MHD. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wykazano liniową korelację pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym MHD. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki 300 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji MHD ulega wydłużeniu o 60-90% (16-19 godzin) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (10 godzin). Jednocześnie obserwuje się dwukrotne zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).¹²

Dzieci

Farmakokinetyka Triptalu była badana u dzieci otrzymujących lek w dawkach od 10 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano, że klirens MHD obliczany w oparciu o masę ciała zmniejsza się z wiekiem i wzrostem masy ciała, zbliżając się stopniowo do wartości charakterystycznych dla dorosłych.¹³

U dzieci w wieku 4-12 lat średni klirens MHD jest o około 40% większy niż u dorosłych. W konsekwencji pole pod krzywą stężenia (AUC) dla MHD u tych dzieci stanowi około 2/3 wartości obserwowanych u dorosłych leczonych porównywalnymi dawkami w przeliczeniu na kilogram masy ciała. U dzieci w wieku 13 lat i starszych, wraz ze zwiększaniem się masy ciała, klirens MHD osiąga wartości zbliżone do obserwowanych u dorosłych.¹⁴

Pacjentki w ciąży

Dane zebrane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie MHD w osoczu może się stopniowo zmniejszać w trakcie całego okresu ciąży. Obserwacja ta może mieć istotne znaczenie kliniczne przy dostosowywaniu dawkowania u kobiet ciężarnych.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu jednorazowym (300 mg) oraz wielokrotnym (600 mg/dobę) produktu Trileptal u ochotników w podeszłym wieku (60-82 lata) obserwowano zwiększenie maksymalnych stężeń MHD w osoczu oraz wartości AUC o 30-60% w porównaniu do młodszych ochotników (18-32 lata). Różnice te są związane ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny zależnym od wieku.¹⁶

Pomimo tych różnic, nie opracowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania dla osób w podeszłym wieku, ponieważ dawki terapeutyczne są indywidualnie dostosowywane do każdego pacjenta.¹⁷

Płeć

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią, zarówno u dzieci, jak i dorosłych czy osób w podeszłym wieku.¹⁸