Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Trileptal

Produkt leczniczy Trileptal (okskarbazepina) wymaga szczególnej uwagi w zakresie ostrzeżeń i środków ostrożności podczas przepisywania pacjentom. Lekarz powinien być świadomy potencjalnych zagrożeń oraz znać metody monitorowania i zapobiegania możliwym powikłaniom terapii.¹

Reakcje nadwrażliwości i krzyżowa reaktywność z karbamazepiną

Po wprowadzeniu leku Trileptal do obrotu obserwowano reakcje nadwrażliwości klasy I (natychmiastowe), takie jak wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Raportowano występowanie obrzęku naczynioruchowego w obrębie krtani, głośni, warg i powiek zarówno po pierwszej, jak i kolejnych dawkach leku.² W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast przerwać podawanie leku i wprowadzić alternatywne leczenie.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z historią nadwrażliwości na karbamazepinę. Około 25-30% pacjentów z nadwrażliwością na karbamazepinę może doświadczyć reakcji nadwrażliwości (w tym ciężkich reakcji skórnych) na okskarbazepinę.³ Istotne jest, że reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić również u pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na karbamazepinę i mogą obejmować różne narządy, w tym skórę, wątrobę, układ krwiotwórczy i limfatyczny, występując indywidualnie lub jako reakcje układowe.⁴ Po zaobserwowaniu objawów nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Ciężkie reakcje skórne

W związku ze stosowaniem produktu Trileptal bardzo rzadko raportowano występowanie ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) oraz rumień wielopostaciowy.⁵ Stany te mogą zagrażać życiu i wymagać hospitalizacji zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Średni czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia tych objawów wynosi około 19 dni.⁶

Pacjenci, u których wystąpi reakcja skórna, powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie lekarskiej, a produkt Trileptal należy odstawić, chyba że ewidentnie nie ma związku między wysypką a lekiem.⁷ Odnotowano przypadki nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownym wprowadzeniu leku. W przypadku konieczności przerwania leczenia produktem Trileptal należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku przeciwpadaczkowego, by zapobiec napadom padaczkowym.⁸ Bezwzględnie przeciwwskazane jest ponowne podanie produktu Trileptal pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.

Związek z allelami HLA i ryzyko ciężkich reakcji skórnych

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobieństwo chemiczne okskarbazepiny do karbamazepiny, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) u pacjentów z tym allelem również podczas terapii okskarbazepiną.⁹

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz osób pochodzenia tajskiego. Jeśli to możliwe, osoby te powinny zostać zbadane na obecność tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub pochodną chemicznie substancją czynną.¹⁰ Jeżeli wyniki badań potwierdzą obecność allelu HLA-B*1502, leczenie okskarbazepiną można rozważyć wyłącznie, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Częstość występowania tego allelu jest również istotna w innych populacjach azjatyckich – u ponad 15% mieszkańców Filipin i Malezji.¹¹ W populacjach europejskich, afrykańskich, hiszpańskich oraz u osób pochodzących z Japonii i Korei częstość występowania allelu jest niska (<1%).¹²

Allel HLA-A*3101 u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego

Istnieją dane wskazujące na związek między obecnością allelu HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiem reakcji skórnych wywołanych przez karbamazepinę, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN), osutki polekowej z eozynofilią (DRESS) oraz mniej ciężkiej ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) i wysypki grudkowo-plamistej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.¹³

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 wynosi 2-5% wśród osób pochodzenia europejskiego i około 10% wśród osób pochodzenia japońskiego.¹⁴ U osób pochodzenia europejskiego leczonych karbamazepiną obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko reakcji skórnych z 5% w ogólnej populacji do 26%, podczas gdy brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko z 5% do 3,8%.¹⁵

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych przesiewowych nie powinny nigdy zastępować odpowiedniej czujności klinicznej i właściwego nadzoru nad pacjentem.¹⁶ U wielu pacjentów rasy żółtej z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych produktem Trileptal nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, natomiast zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, należących do dowolnej grupy etnicznej. Podobna zależność dotyczy allelu HLA-A*3101.¹⁷

Nie zbadano w pełni roli innych czynników, takich jak dawka leku, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, jednoczesne stosowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień kontroli dermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju tych ciężkich reakcji skórnych.¹⁸

Zalecenia dotyczące badań genetycznych

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502 lub HLA-A*3101, zaleca się stosowanie genotypowania na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie uznaje się za dodatnie, jeśli wykryto jeden lub dwa allele, a ujemne, gdy nie wykryto żadnego allelu.¹⁹

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu produktu Trileptal zgłaszano przypadki nasilenia napadów padaczkowych. Zjawisko to obserwuje się szczególnie u dzieci, aczkolwiek może również występować u pacjentów dorosłych.²⁰ W przypadku nasilenia napadów należy zaprzestać podawania produktu Trileptal.

Hiponatremia

U maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych produktem Trileptal zaobserwowano obniżenie stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/L. Stan ten zazwyczaj przebiega bezobjawowo i nie wymaga modyfikacji leczenia.²¹ Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powraca do normy po zmniejszeniu dawki, przerwaniu terapii lub po wdrożeniu leczenia zachowawczego (np. ograniczeniu przyjmowania płynów).²²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z następujących grup ryzyka:

• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny)²³
• Chorzy leczeni jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu (np. lekami moczopędnymi, desmopresyną)²⁴
• Pacjenci przyjmujący NLPZ (np. indometacynę)²⁵
• Osoby w podeszłym wieku²⁶

U wymienionych pacjentów należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, następnie po około 2 tygodniach, a potem w odstępach miesięcznych przez pierwsze trzy miesiące terapii lub w razie potrzeby.²⁷ U pacjentów leczonych produktem Trileptal, u których wprowadza się terapię lekami obniżającymi poziom sodu, również należy monitorować stężenie sodu w surowicy.²⁸

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących hiponatremię w trakcie stosowania produktu Trileptal, należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu.²⁹ U innych pacjentów badanie stężenia sodu może być częścią rutynowych badań laboratoryjnych.

Pacjenci z niewydolnością serca

Wszyscy pacjenci z pierwotną lub wtórną niewydolnością serca powinni być poddawani regularnym pomiarom masy ciała w celu określenia stopnia retencji płynów.³⁰ W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia niewydolności serca należy skontrolować stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, konieczne jest ograniczenie podaży wody.³¹

Ponieważ okskarbazepina może bardzo rzadko powodować zaburzenia przewodzenia w sercu, pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania.³²

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny występującym niezbyt często.³³ Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania produktu Trileptal.³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zapalenia wątroby, z których większość zakończyła się pozytywnie.³⁵ W przypadku podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy przeprowadzić ocenę jej czynności i rozważyć przerwanie podawania produktu Trileptal.³⁶ Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Trileptal, zwłaszcza w fazie ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki.³⁸ W tej grupie pacjentów można rozważyć monitorowanie stężenia aktywnego metabolitu MHD w osoczu.³⁹

Odczyny hematologiczne

Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko raportowano przypadki agranulocytozy, niedokrwistości aplastycznej i pancytopenii u pacjentów leczonych produktem Trileptal.⁴⁰ W przypadku wystąpienia objawów znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć przerwanie leczenia.⁴¹

Zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach obserwowano występowanie myśli i zachowań samobójczych.⁴² Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych przy stosowaniu leków przeciwpadaczkowych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka w przypadku okskarbazepiny.⁴³

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych, a w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjentom i ich opiekunom należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów myśli lub zachowań samobójczych.⁴⁴

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, że jednoczesne stosowanie produktu Trileptal wraz z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać skuteczność tych ostatnich.⁴⁵ W trakcie leczenia produktem Trileptal zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji.⁴⁶

Alkohol

Ze względu na możliwość wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego, pacjenci leczeni produktem Trileptal powinni zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu.⁴⁷

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę produktu Trileptal należy zmniejszać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o zwiększonej częstości.⁴⁸

Monitorowanie stężeń leku w osoczu

Mimo że związek między stężeniem okskarbazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest jednoznaczny, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne w niektórych sytuacjach klinicznych:⁴⁹

• Ocena stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych
• Sytuacje, gdy dochodzi do zmian w eliminacji metabolitu (MHD), takie jak:
  • Zaburzenia czynności nerek⁵⁰
  • Ciąża⁵¹
  • Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe⁵²

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy Trileptal zawiera następujące substancje, które mogą mieć znaczenie kliniczne:⁵³