Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tramadol Krka 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tramadol Krka

Kompleksowe badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tramadolu chlorowodorku, substancji czynnej produktu leczniczego Tramadol Krka, obejmowały szereg analiz toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych oraz rakotwórczych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Badania toksyczności krótkookresowej i przewlekłej

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. U szczurów i psów tramadol był podawany doustnie i parenteralnie przez okres od 6 do 26 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono długoterminowe badania na psach, którym podawano tramadol drogą doustną przez okres 12 miesięcy. Wykonane w trakcie badań analizy hematologiczne, biochemiczne oraz histologiczne nie wykazały żadnych istotnych zmian, które można by powiązać z podawaniem tramadolu w dawkach terapeutycznych.²

Objawy toksyczności obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. W takich przypadkach u zwierząt doświadczalnych występowały następujące objawy ze strony układu nerwowego:

• niepokój psychoruchowy
• wzmożone ślinienie
• drgawki
• zmniejszony przyrost masy ciała

Badania wykazały, że szczury tolerowały dawki doustne do 20 mg/kg masy ciała, natomiast psy tolerowały dawki doustne do 10 mg/kg masy ciała bez występowania działań niepożądanych. Dodatkowo stwierdzono, że psy tolerowały również dawki doodbytnicze do 20 mg/kg masy ciała bez objawów toksyczności.³

Wpływ na rozród i rozwój

Badania nad wpływem tramadolu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono głównie na szczurach. U samic szczurów tramadol podawany w dawkach przekraczających 50 mg/kg masy ciała na dobę wykazywał działanie toksyczne oraz zwiększał śmiertelność noworodków.⁴

U potomstwa narażonego na działanie tramadolu w okresie prenatalnym obserwowano:

• opóźnienie rozwoju objawiające się zaburzeniami kostnienia szkieletu
• opóźnione wykształcenie ujścia pochwy
• opóźnione otwarcie oczu

Interesującym aspektem badań było stwierdzenie, że płodność samców szczurów pozostawała niezaburzona nawet po ekspozycji na wysokie dawki tramadolu. Jednakże po podaniu dawek powyżej 50 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano zmniejszoną częstość ciąż u samic kojarzonych z tymi samcami.⁵

Badania przeprowadzone na królików wykazały działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg masy ciała.⁶

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu opierała się na badaniach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:

• W niektórych układach testowych in vitro uzyskiwano dowody sugerujące mutagenne działanie tramadolu
• Badania in vivo nie potwierdziły jednak tych obserwacji i nie wykazały mutagennego działania substancji

Na podstawie całościowej analizy wyników badań genotoksyczności, tramadol może być klasyfikowany jako substancja niemutagenna.⁷

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono kompleksowe badania nad potencjalną rakotwórczością tramadolu chlorowodorku u dwóch gatunków gryzoni – szczurów i myszy:

Należy podkreślić, że w przypadku myszy samców obserwowany wzrost częstości występowania gruczolaków z komórek wątrobowych był zależny od dawki, jednakże różnice te nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej. U samic myszy zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów płuc, które jednak nie wykazywało zależności od wielkości stosowanej dawki, co utrudnia interpretację znaczenia biologicznego tego zjawiska.⁸