Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tramadolu chlorowodorku obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych oraz rakotwórczych, których wyniki dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono kompleksowe badania toksyczności po wielokrotnym podaniu tramadolu u zwierząt laboratoryjnych. Badania te obejmowały następujące schematy dawkowania:²

• Podawanie doustne i pozajelitowe szczurom i psom przez okres od 6 do 26 tygodni
• Podawanie doustne psom przez 12 miesięcy

Wyniki badań hematologicznych, biochemicznych i histologicznych nie wykazały żadnych zmian, które można by przypisać działaniu badanej substancji. Jedyne objawy niepożądane obserwowano przy zastosowaniu wysokich dawek, znacznie przekraczających zakres dawek stosowanych terapeutycznie u ludzi.³

Efekty neuropsychiatryczne obserwowane przy wysokich dawkach obejmowały:⁴

• Niepokój ruchowy
• Ślinotok
• Drgawki
• Spowolnienie przybierania na wadze

W badaniach tolerancji wykazano, że zwierzęta laboratoryjne dobrze tolerowały tramadol w następujących dawkach:⁵

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem tramadolu na rozrodczość wykazały występowanie działania toksycznego u ciężarnych samic szczurów przy dawkach wynoszących 50 mg/kg/dobę i wyższych. Działanie to prowadziło do zwiększonej śmiertelności noworodków.⁶

U potomstwa szczurów narażonych na tramadol obserwowano:⁷

• Opóźniony rozwój – manifestujący się jako zaburzenia kostnienia
• Opóźnione otwarcie szpar ocznych
• Opóźnione otwarcie ujścia pochwy

Badania wpływu na płodność wykazały, że tramadol nie oddziaływał na płodność samców szczurów. Natomiast u samic przy dawkach wysokich (od 50 mg/kg/dobę) stwierdzono zmniejszenie liczby ciąż.⁸

W przypadku królików, działanie toksyczne u samic ciężarnych występowało przy dawkach 125 mg/kg i wyższych. U potomstwa królików narażonych na tramadol zaobserwowano zaburzenia w rozwoju szkieletu.⁹

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu obejmowała zarówno badania in vitro, jak i in vivo. W niektórych systemach testowych in vitro stwierdzono obecność cech wskazujących na możliwe działanie mutagenne, jednak badania przeprowadzone in vivo nie potwierdziły tych obserwacji.¹⁰

Na podstawie całości zgromadzonych danych, tramadol uznaje się za substancję niemutagenną.¹¹

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy chlorowodorku tramadolu oceniano w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na gryzoniach – szczurach i myszach.¹²

Wyniki tych badań przedstawiały się następująco:

• Szczury: Nie wykazano żadnych dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze tramadolu.¹³
• Myszy: Zaobserwowano:¹⁴
  • Zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców przy dawkach od 15 mg/kg i wyższych – wzrost ten był proporcjonalny do dawki, lecz nieznamienny statystycznie
  • Zwiększoną częstość występowania nowotworów płuca u samic we wszystkich grupach dawkowania – wzrost ten był statystycznie znamienny, ale nie wykazywał zależności od zastosowanej dawki