Właściwości farmakodynamiczne leku Tixteller

Ryfaksymina, substancja czynna leku Tixteller 550 mg tabletki powlekane, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych w chorobach przewodu pokarmowego (antybiotyki), sklasyfikowanej kodem ATC: A07AA11. Jest ona przedstawicielem grupy ryfamycyn, wykazującym szerokie działanie przeciwbakteryjne wobec różnorodnych patogenów jelitowych, przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym.¹

Mechanizm działania

Ryfaksymina wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez nieodwracalne wiązanie się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA, co w konsekwencji hamuje syntezę RNA bakterii. Spektrum działania tego antybiotyku jest wyjątkowo szerokie i obejmuje zarówno bakterie Gram-dodatnie jak i Gram-ujemne, organizmy tlenowe oraz beztlenowe, w tym gatunki produkujące amoniak. Szczególnie istotny jest fakt, że ryfaksymina hamuje namnażanie bakterii odpowiedzialnych za deaminację mocznika, co prowadzi do ograniczenia produkcji amoniaku i innych substancji odgrywających kluczową rolę w patogenezie encefalopatii wątrobowej.²

Oporność bakteryjna

Mechanizm powstawania oporności na ryfaksyminę opiera się na odwracalnej jednostopniowej mutacji chromosomalnej w genie rpoB, który koduje bakteryjną polimerazę RNA. Badania kliniczne dotyczące zmian wrażliwości flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych nie wykazały pojawienia się opornych na lek drobnoustrojów, zarówno Gram-dodatnich (np. enterokoków) jak i Gram-ujemnych (E. coli), podczas trzydniowej terapii ryfaksyminą.³

Analizy rozwoju oporności w prawidłowej florze bakteryjnej jelit po wielokrotnym podaniu dużych dawek ryfaksyminy przeprowadzono zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit. Mimo pojawienia się szczepów opornych na ryfaksyminę, charakteryzowały się one niestabilnością i nie były zdolne do kolonizacji przewodu pokarmowego ani zastąpienia szczepów wrażliwych na ten antybiotyk. Co istotne, po zakończeniu leczenia obserwowano szybkie zanikanie szczepów opornych.⁴

Warto podkreślić, że dane eksperymentalne i kliniczne wskazują, iż leczenie ryfaksyminą pacjentów skolonizowanych szczepami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie prowadzi do selekcji szczepów opornych na ryfampicynę.⁵

Wrażliwość mikroorganizmów

Ze względu na specyfikę ryfaksyminy jako niewchłanialnego leku przeciwbakteryjnego, badania wrażliwości in vitro nie dostarczają wiarygodnych danych na temat wrażliwości lub oporności bakterii na ten antybiotyk. Obecnie brakuje wystarczającej ilości informacji umożliwiających ustalenie klinicznej interpretacji wartości granicznych dla określenia wrażliwości bakterii.⁶

W badaniach in vitro oceniano aktywność ryfaksyminy wobec różnych drobnoustrojów chorobotwórczych, w szczególności bakterii wytwarzających amoniak, takich jak Escherichia coli, Clostridium sp., Enterobacteriaceae, Bacteroides sp. Należy jednak podkreślić, że ze względu na bardzo małe wchłanianie ryfaksyminy z przewodu pokarmowego, nie wykazuje ona skuteczności klinicznej przeciwko drobnoustrojom inwazyjnym, nawet jeśli bakterie te są podatne na działanie leku w warunkach in vitro.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy w dawce 550 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z remisją encefalopatii wątrobowej zostały potwierdzone w kluczowym 6-miesięcznym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (RFHE3001) prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo.⁸

W badaniu wzięło udział 299 uczestników, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej ryfaksyminę 550 mg dwa razy na dobę (n=140) lub do grupy placebo (n=159). Warto podkreślić, że 91% uczestników z obu grup otrzymywało równocześnie laktulozę jako leczenie wspomagające. Z badania wykluczono pacjentów z wynikiem MELD (Model End-Stage Liver Disease) > 25. ^25.”>9

Głównym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia pierwszego epizodu jawnej encefalopatii wątrobowej, po którym pacjenci byli wycofywani z badania. Epizod jawnej encefalopatii wątrobowej definiowano jako wyraźne pogorszenie funkcji neurologicznych, wyrażone zwiększeniem liczby punktów w skali Conna do stopnia ≥ 2. U pacjentów rozpoczynających badanie z punktacją w skali Conna równą 0, epizod jawnej encefalopatii wątrobowej był definiowany jako zwiększenie liczby punktów w skali Conna o 1 i skali grubofalistego drżenia rąk (asterixis) o 1 poziom.¹⁰

Wyniki badania wykazały znaczącą skuteczność ryfaksyminy: w 6-miesięcznym okresie obserwacji epizod jawnej encefalopatii wątrobowej wystąpił u 31 z 140 uczestników (22%) w grupie ryfaksyminy i u 73 z 159 (46%) uczestników w grupie placebo. Oznacza to, że ryfaksymina, w porównaniu do placebo, zmniejszała ryzyko wystąpienia epizodu HE o 58% (p< 0,0001), a ryzyko hospitalizacji związanej z HE o 50% (p< 0,013).<sup data-drug="Tixteller" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 6-miesięcznym okresie epizod jawnej encefalopatii wątrobowej wystąpił u trzydziestu jeden spośród 140 uczestników (22%) w grupie ryfaksyminy i u 73 spośród 159 (46%) uczestników w grupie placebo. Ryfaksymina, w porównaniu do placebo, zmniejszała ryzyko wystąpienia epizodu HE o 58% (p< 0,0001), a ryzyko hospitalizacji związanej z HE o 50% (p11

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania i tolerancja ryfaksyminy w dawce 550 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 24 miesiące zostały ocenione w badaniu RFHE3002, w którym uczestniczyło 322 pacjentów z remisją HE. Do badania włączono 152 uczestników przeniesionych z badania RFHE3001 (70 z grupy ryfaksyminy i 82 z grupy placebo) oraz 170 nowych uczestników. W tym badaniu 88% pacjentów otrzymywało równocześnie laktulozę.¹²

Rezultaty badania RFHE3002 wykazały, że długotrwałe leczenie ryfaksyminą przez okres do 24 miesięcy nie powodowało utraty skuteczności w zakresie ochrony przed epizodami jawnej HE i zmniejszenia liczby hospitalizacji. Analiza czasu do pierwszego epizodu jawnej HE potwierdziła długotrwałe utrzymanie remisji zarówno u nowych pacjentów, jak i u tych kontynuujących leczenie ryfaksyminą.¹³

Terapia skojarzona z laktulozą a śmiertelność

Szczególnie istotne są wyniki dotyczące wpływu terapii skojarzonej ryfaksyminy z laktulozą na śmiertelność pacjentów z HE. Przegląd systematyczny oraz metaanaliza obejmująca cztery badania kliniczne randomizowane i trzy badania obserwacyjne, do których włączono łącznie 1822 pacjentów, wykazały statystycznie znamienne obniżenie śmiertelności u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną w porównaniu do monoterapii laktulozą. Różnica ryzyka (RD) wyniosła -0.11, 95% CI – 0.19 do – 0.03, P=0.009. Wyniki te zostały potwierdzone w dodatkowej analizie wrażliwości.¹⁴

Szczególnie wyraźny wpływ na redukcję śmiertelności zaobserwowano w zbiorczej analizie dwóch randomizowanych badań klinicznych, które uwzględniały 320 pacjentów leczonych do 10 dni i obserwowanych podczas hospitalizacji. Wykazano w nich znamienne statystycznie obniżenie śmiertelności przy zastosowaniu terapii skojarzonej (RD -0.22, 95% CI – 0.33 do -0.12, P<0.0001).<sup data-drug="Tixteller" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W szczególności, w analizie zbiorczej dwóch randomizowanych badań klinicznych – uwzględniających 320 pacjentów leczonych do 10 dni oraz obserwowanych podczas hospitalizacji – wykazano znamienne statystycznie obniżenie śmiertelności (RD -0.22, 95% CI – 0.33 to -0.12, P15

* Na podstawie metaanalizy 4 badań randomizowanych i 3 obserwacyjnych (1822 pacjentów)
** Na podstawie analizy zbiorczej 2 badań randomizowanych (320 pacjentów leczonych do 10 dni)