Właściwości farmakokinetyczne tygecykliny

Tygecyklina, substancja czynna leku Tigecycline TZF (50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność kliniczną oraz zasady dawkowania w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego antybiotyku.¹

Wchłanianie

Tygecyklina podawana jest wyłącznie drogą dożylną, co zapewnia 100% dostępność biologiczną substancji czynnej. Dzięki temu całość podanej dawki jest natychmiast dostępna w krążeniu ogólnoustrojowym, co eliminuje zmienność związaną z procesami wchłaniania.²

Dystrybucja

Tygecyklina wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w zakresie 71-89% przy stężeniach odpowiadających tym obserwowanym w warunkach klinicznych (0,1-1,0 μg/ml). Szczególnie istotną cechą tego antybiotyku jest jego rozległa dystrybucja tkankowa, co potwierdzono zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i u ludzi.³

W badaniach z użyciem tygecykliny znakowanej izotopem 14C u szczurów wykazano znaczącą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek. Najwyższą ekspozycję całkowitą odnotowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach, co świadczy o zdolności leku do penetracji do dobrze ukrwionych narządów.⁴

U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co zdecydowanie przekracza objętość osocza i dowodzi znaczącej koncentracji leku w tkankach. Tak duża objętość dystrybucji jest istotną determinantą skuteczności klinicznej tygecykliny w leczeniu zakażeń tkankowych.⁵

Należy zaznaczyć, że brak jest danych potwierdzających przenikanie tygecykliny przez barierę krew-mózg u ludzi, co ogranicza potencjalne zastosowanie leku w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁶

W badaniach klinicznych, podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania (dawka początkowa 100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin), maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągnęło wartość 866±233 ng/ml przy infuzji 30-minutowej oraz 634±97 ng/ml przy infuzji 60-minutowej. Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-12 h) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/ml.⁷

Metabolizm

Tygecyklina w niewielkim stopniu podlega procesom metabolicznym – ocenia się, że średnio mniej niż 20% podanej dawki ulega przemianom metabolicznym przed wydaleniem. W badaniach z zastosowaniem tygecykliny znakowanej izotopem 14C u zdrowych mężczyzn potwierdzono, że głównym składnikiem radioaktywnym w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina.⁸

Zidentyfikowano kilka metabolitów tygecykliny, w tym:

• glukuronid
• metabolit N-acetylowy
• epimer tygecykliny

⁹

Badania in vitro wykazały, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem głównych izoenzymów cytochromu P-450: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby. Dodatkowo, tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co wskazuje na brak takiego mechanizmu hamowania tych enzymów.¹⁰

Eliminacja

Na podstawie badań z użyciem tygecykliny znakowanej izotopem 14C ustalono, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z żółcią i kałem (59% dawki), podczas gdy wydalanie nerkowe stanowi drogę drugorzędową (33% dawki). Większość leku jest wydalana w postaci niezmienionej, co potwierdza niewielki udział procesów metabolicznych.¹¹

Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Eliminacja tygecykliny z osocza przebiega w sposób wielowykładniczy, a średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godziny, z zaznaczoną znaczną zmiennością osobniczą.¹²

Interakcje transporterowe

Badania in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wykazały, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co sugeruje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Obserwacje te są zgodne z wynikami badań interakcji leków in vivo, które nie wykazały wpływu tygecykliny na klirens digoksyny.¹³

Ustalono natomiast, że tygecyklina jest substratem P-gp, co wykazano w badaniu in vitro z użyciem linii komórek z nadekspresją P-gp. Należy jednak zaznaczyć, że znaczenie kliniczne transportu za pośrednictwem P-gp dla dystrybucji tygecykliny in vivo nie zostało w pełni określone.¹⁴

Potencjalnie, jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tygecykliny, jednak dokładny zakres tych interakcji wymaga dalszych badań.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny tygecykliny różni się w zależności od stopnia zaburzeń czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian właściwości farmakokinetycznych tygecykliny po podaniu pojedynczej dawki.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) odnotowano zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 23%.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) zaobserwowano zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny aż o 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 43%.

¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło znacząco na właściwości farmakokinetyczne leku. Jednakże, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek pole pod krzywą (AUC) było o 30% większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, co może sugerować konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tygecykliny pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku a osobami młodszymi, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tygecykliny u dzieci i młodzieży zbadano w dwóch badaniach klinicznych:

• Pierwsze badanie obejmowało dzieci w wieku od 8 do 16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc., do maksymalnej dawki odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg).
• Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku od 8 do 11 lat, otrzymujących co 12 godzin dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc., do maksymalnej dawki 50 mg).

¹⁹

W obu badaniach nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne u dzieci przedstawiono w tabeli:²⁰

* AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych

²¹

Dla porównania, docelowa wartość AUC0-12 h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosi średnio 2500 ng•h/ml.²²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z obu badań wykazano, że głównym parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Na podstawie tych analiz opracowano schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży:²³

• Dzieci w wieku od 8 do <12 lat: 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin)
• Młodzież w wieku od 12 do <18 lat: 50 mg co 12 godzin

Taki schemat dawkowania prawdopodobnie zapewnia ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych leczonych według zatwierdzonego schematu.²⁴

Warto zaznaczyć, że u kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać szczególną uwagę na szybkość wlewu tygecykliny u dzieci i młodzieży.²⁵

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Jednakże, ocenia się, że wartość AUC u kobiet jest o 20% większa niż u mężczyzn, co może wynikać z różnic w masie ciała i kompozycji tkanek pomiędzy płciami. Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁶

Różnice związane z rasą

Analizy farmakokinetyczne nie wykazały różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy pacjentów, co wskazuje na brak konieczności dostosowania dawkowania ze względu na ten czynnik.²⁷

Wpływ masy ciała

Nie stwierdzono znaczących różnic w klirensie całkowitym, klirensie znormalizowanym względem masy ciała oraz wartości AUC u osób z różną masą ciała, w tym u pacjentów z masą ciała ≥ 125 kg. Zaobserwowano jedynie, że wartość AUC była mniejsza o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥ 125 kg, co może wynikać z większej objętości dystrybucji u tych osób.²⁸

Należy zaznaczyć, że brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg, co może stanowić ograniczenie w stosowaniu leku u osób z otyłością olbrzymią.²⁹