Właściwości farmakodynamiczne
Tigecycline TZF 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne tygecykliny

Tygecyklina, substancja czynna produktu leczniczego Tigecycline TZF, należy do grupy farmakoterapeutycznej antybiotyków glicylocyklinowych z grupy tetracyklin, sklasyfikowana kodem ATC: J01AA12. Jej właściwości farmakodynamiczne obejmują szereg mechanizmów warunkujących aktywność przeciwbakteryjną oraz specyficzny profil oporności, który wyróżnia ten antybiotyk na tle innych substancji przeciwdrobnoustrojowych.¹

Mechanizm działania

Tygecyklina wykazuje bakteriostatyczny mechanizm działania, hamując proces translacji białek w komórkach bakterii. Antybiotyk ten wiąże się specyficznie z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, blokując przyłączanie cząsteczek aminoacylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Konsekwencją tego jest zahamowanie wbudowywania reszt aminokwasowych do wydłużających się łańcuchów peptydowych, co uniemożliwia syntezę białek niezbędnych do funkcjonowania drobnoustrojów.²

Badania aktywności przeciwbakteryjnej wykazały, że tygecyklina stosowana w stężeniu 4-krotnie wyższym niż najmniejsze stężenie hamujące (MIC) powoduje 2-krotne zmniejszenie liczebności kolonii bakterii takich jak Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli w skali logarytmicznej, co potwierdza jej bakteriostatyczne właściwości.³

Mechanizmy oporności

Istotną zaletą tygecykliny jest zdolność do pokonywania dwóch głównych mechanizmów oporności na tetracykliny, którymi są:

• Ochrona rybosomu przed wiązaniem antybiotyku
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej przez tzw. pompy efflux

Należy jednak zaznaczyć, że u szczepów z rodziny Enterobacteriaceae opornych na minocyklinę może występować oporność krzyżowa na tygecyklinę. Mechanizm tej oporności jest związany z działaniem niespecyficznych pomp usuwających antybiotyk z komórki, warunkujących tzw. wielolekooporność (MDR – multi drug resistance). Co istotne, pomiędzy tygecykliną a większością innych grup antybiotyków nie obserwuje się oporności krzyżowej związanej z miejscem docelowego działania antybiotyku.⁴

Tygecyklina wykazuje podatność na kodowane chromosomalnie, wielolekowe pompy usuwające antybiotyk z komórki bakteryjnej u bakterii z rodziny Proteeae oraz u Pseudomonas aeruginosa. Patogeny należące do rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) generalnie wykazują mniejszą wrażliwość na tygecyklinę w porównaniu z innymi przedstawicielami Enterobacteriaceae. Obniżenie wrażliwości w tych grupach bakterii przypisuje się nadekspresji niespecyficznej pompy wielolekowej AcrAB. Z kolei zmniejszona wrażliwość Acinetobacter baumannii jest związana z nadekspresją pompy AdeABC.⁵

Działanie przeciwbakteryjne w połączeniu z innymi antybiotykami

Badania in vitro oceniające interakcje tygecykliny z innymi antybiotykami wykazały, że w rzadkich przypadkach może występować antagonizm między tygecykliną a innymi powszechnie stosowanymi grupami antybiotyków. Informacja ta jest istotna w kontekście potencjalnych terapii skojarzonych.⁶

Wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ustaliło następujące wartości graniczne najmniejszego stężenia hamującego (MIC) dla tygecykliny:⁷

Dla pozostałych przedstawicieli rodziny Enterobacteriaceae aktywność tygecykliny waha się od niewystarczającej (dla Proteus spp., Morganella morganii i Providencia spp.) do zmiennej dla innych gatunków.⁸

W przypadku bakterii beztlenowych, biorących udział w mieszanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych, istnieją dowody kliniczne potwierdzające skuteczność tygecykliny. Nie ustalono jednak korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi a przebiegiem klinicznym, dlatego nie określono wartości granicznych wrażliwości dla tych drobnoustrojów. Należy uwzględnić, że zakres wartości MIC tygecykliny dla drobnoustrojów z rodzajów Bacteroides oraz Clostridium jest szeroki i może przekraczać 2 mg/l.⁹

Istnieją ograniczone dowody na skuteczność kliniczną tygecykliny wobec enterokoków, jednakże w badaniach klinicznych zaobserwowano pozytywną odpowiedź na leczenie tygecykliną mieszanych zakażeń wewnątrzbrzusznych z udziałem tych drobnoustrojów.¹⁰

Wrażliwość drobnoustrojów na tygecyklinę

Należy zaznaczyć, że oporność nabyta wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może różnić się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadku wątpliwości co do zastosowania produktu w określonych typach zakażeń, ze względu na lokalny rozkład oporności, wskazana jest konsultacja ze specjalistą.¹¹

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów ze względu na wrażliwość na tygecyklinę:

Gatunki bakterii zwykle wykazujące wrażliwość:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.
• Staphylococcus aureus*
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus haemolyticus
• Streptococcus agalactiae*
• Streptococcus grupy anginosus* (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
• Streptococcus pyogenes*
• Paciorkowce grupy viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii*
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli*

Bakterie beztlenowe:

• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.
• Prevotella spp.

Gatunki bakterii, w przypadku których może wystąpić oporność nabyta:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Burkholderia cepacia
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae*
• Klebsiella oxytoca*
• Klebsiella pneumoniae*
• Stenotrophomonas maltophilia

Bakterie beztlenowe:

• Grupa Bacteroides fragilis

Organizmy wykazujące oporność naturalną:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Morganella morganii
• Proteus spp.
• Providencia spp.
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

* Oznacza gatunki, w przypadku których w badaniach klinicznych wykazano zadowalającą skuteczność produktu.¹²

Wpływ na elektrofizjologię serca

W randomizowanym, czteroramiennym badaniu z grupą kontrolną, przyjmującą placebo i aktywny produkt, prowadzonym w układzie naprzemiennym, analizowano wpływ tygecykliny na odstęp QTc. Badanie, w którym uczestniczyło 46 zdrowych ochotników, nie wykazało istotnego wpływu tygecykliny na długość odstępu QTc zarówno po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 50 mg, jak i po dawce 200 mg.¹³

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Skuteczność tygecykliny u dzieci i młodzieży została oceniona w otwartym badaniu klinicznym z zastosowaniem coraz większych, wielokrotnych dawek leku (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg mc.). W badaniu wzięło udział 39 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI) lub powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI). Wszyscy pacjenci otrzymywali tygecyklinę dożylnie przez minimum 3 kolejne dni, a maksymalnie przez 14 kolejnych dni, z możliwością zmiany na antybiotyk doustny od dnia 4.¹⁴

Ocena wyleczenia klinicznego była przeprowadzana po upływie 10–21 dni od podania ostatniej dawki leku. Wyniki skuteczności w zmodyfikowanej populacji objętej zamiarem leczenia (mITT) przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁵

Należy podkreślić, że do przedstawionych powyżej danych dotyczących skuteczności tygecykliny w populacji pediatrycznej należy podchodzić z ostrożnością. W badaniu dozwolone było jednoczesne stosowanie innych antybiotyków, co mogło wpłynąć na wyniki leczenia. Dodatkowym ograniczeniem jest mała liczba pacjentów uczestniczących w badaniu, co utrudnia wyciąganie jednoznacznych wniosków o skuteczności leku w tej grupie wiekowej.¹⁶