Właściwości farmakokinetyczne leku Testavan

Testavan to żel przezskórny zawierający testosteron w stężeniu 20 mg/g, stosowany w terapii zastępczej testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem. Lek zapewnia fizjologiczne ilości testosteronu, które pozwalają na osiągnięcie stężenia krążącego testosteronu podobnego do prawidłowego stężenia u zdrowych mężczyzn (tj. 300-1050 ng/dl). Jedno uruchomienie pompki dozującej uwalnia 1,15 g (1,25 ml) żelu, co odpowiada 23 mg testosteronu.¹

Badania kliniczne i profil stężeń

Właściwości farmakokinetyczne leku Testavan zostały ocenione w wieloośrodkowym, otwartym, 120-dniowym badaniu klinicznym III fazy (badanie 000127). W badaniu uczestniczyło 159 mężczyzn z hipogonadyzmem w wieku od 18 do 75 lat (średnia wieku 54,1 lat), w tym 77% mężczyzn rasy białej, 20% rasy czarnej, 2% rasy azjatyckiej i 1% rasy mieszanej. Po 90-dniowym okresie leczenia, podczas którego dawkę leku można było zwiększać w oparciu o całkowite stężenie testosteronu, 76,1% mężczyzn osiągnęło średnie stężenie testosteronu obserwowane przez okres 24 godzin (Cavg) na poziomie eugonadalnym (300-1050 ng/dl).²

Parametry farmakokinetyczne testosteronu całkowitego po 90 dniach stosowania leku Testavan dla poszczególnych dawek przedstawiono w poniższej tabeli:

Cmin: minimalne stężenie; Cavg: średnie stężenie w ciągu 24 godzin; Cmax: maksymalne stężenie; Tmax: czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia; SD: odchylenie standardowe³

Wchłanianie

Testavan zapewnia przezskórne dostarczanie testosteronu z medianą Tmax wynoszącą około 2-4 godziny po podaniu. Stężenia całkowitego testosteronu powracają do wartości sprzed podania dawki po około 12 godzinach od aplikacji, a przy codziennym stosowaniu przez 10 dni nie dochodzi do akumulacji leku. Badania wykazały, że miejsce aplikacji żelu ma znaczący wpływ na biodostępność testosteronu w organizmie. Aplikacja żelu na skórę górnej części ramienia i barku prowadzi do uzyskania znacznie wyższego stężenia testosteronu w surowicy w porównaniu do aplikacji na skórę brzucha lub wewnętrznej strony uda.⁴

Średnie Cmax przy aplikacji na różne miejsca ciała wynosiło odpowiednio:

• górna część ramienia i barku: 926 ng/dL
• brzuch: 451 ng/dL
• wewnętrzna strona uda: 519 ng/dL

Średnie Cavg przy aplikacji na różne miejsca ciała wynosiło odpowiednio:

• górna część ramienia i barku: 557 ng/dL
• brzuch: 372 ng/dL
• wewnętrzna strona uda: 395 ng/dL

⁵

Wyniki badania fazy 2 wykazały zależność między dawką a stężeniem testosteronu – stężenie całkowitego testosteronu zwiększało się wraz ze zwiększaniem dawki przy codziennym stosowaniu 23, 46 i 69 mg produktu leczniczego Testavan.⁶

Dystrybucja

Testosteron po wchłonięciu do krwiobiegu występuje w surowicy w różnych frakcjach:

• Około 40% testosteronu w osoczu jest związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) – frakcja ta nie jest uważana za aktywną biologicznie
• Około 2% pozostaje w postaci niezwiązanej (wolnej) – frakcja aktywna biologicznie
• Pozostała część jest związana z albuminami i innymi białkami – frakcja związana z albuminą łatwo dysocjuje z kompleksu i jest uważana za aktywną biologicznie

⁷

Metabolizm

Okres półtrwania testosteronu jest dość zmienny – w literaturze podawane są wartości w zakresie od 10 do 100 minut. Testosteron podlega metabolizmowi do różnych 17-ketosteroidów na dwa główne sposoby. Głównymi aktywnymi metabolitami testosteronu są estradiol i dihydrotestosteron (DHT).⁸

Eliminacja

Testosteron jest wydalany głównie z moczem i w mniejszym stopniu z kałem:

• Około 90% testosteronu podanego domięśniowo jest wydalane z moczem w postaci koniugatów testosteronu i jego metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym
• Około 6% dawki jest wydalane z kałem, głównie w postaci niesprzężonej

⁹

Wpływ czynników zewnętrznych

Badania wykazały, że kąpiel pod prysznicem po zastosowaniu produktu Testavan może wpływać na wchłanianie leku:

• Kąpiel pod prysznicem 1 godzinę po zastosowaniu leku zmniejszała Cavg o 19,2% w porównaniu z pacjentami, którzy nie brali prysznica
• Kąpiel pod prysznicem 2 godziny po zastosowaniu leku zmniejszała Cavg o 14,3% w porównaniu z pacjentami, którzy nie brali prysznica
• Kąpiel pod prysznicem 6 godzin po zastosowaniu leku nie powodowała już zmniejszenia Cavg

¹⁰

Szczególne grupy pacjentów

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że parametry Cavg i Cmax testosteronu były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy jednak zauważyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, co stanowi ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹¹