Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tertens-AM

Produkt złożony Tertens-AM, zawierający indapamid oraz amlodypinę, nie był bezpośrednio przedmiotem badań przedklinicznych. Dane dotyczące bezpieczeństwa opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.¹

Badania przedkliniczne indapamidu

Toksyczność ostra indapamidu badano po zastosowaniu doustnym wysokich dawek u różnych gatunków zwierząt. Dawki stosowane w badaniach były 40 do 8000 razy wyższe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Głównym obserwowanym efektem było nasilenie działania moczopędnego, co jest zgodne z farmakologicznym profilem działania leku.²

Po podaniu indapamidu drogami pozajelitowymi (dożylną lub dootrzewnową) w badaniach toksyczności ostrej zaobserwowano charakterystyczne objawy zatrucia związane z właściwościami farmakologicznymi substancji, w tym:

• Spowolnienie oddechu – efekt odnotowany jako jeden z głównych objawów toksyczności
• Obwodowy rozkurcz naczyń – charakterystyczny dla mechanizmu działania leku

³

W badaniach potencjału mutagennego i rakotwórczego indapamid nie wykazał działania mutagennego ani rakotwórczego, co potwierdziło bezpieczeństwo jego długotrwałego stosowania.⁴

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzono badania na modelach zwierzęcych obejmujących szczury, myszy i króliki. Badania te nie wykazały toksycznego wpływu indapamidu na zarodki, nie stwierdzono również działania teratogennego. Co istotne, płodność zarówno samców, jak i samic szczurów nie była zaburzona podczas długotrwałej ekspozycji na indapamid.⁵

Badania przedkliniczne amlodypiny

Toksyczny wpływ na rozród

Badania przedkliniczne dotyczące reprodukcji po zastosowaniu amlodypiny wykazały kilka istotnych nieprawidłowości u zwierząt doświadczalnych. U szczurów i myszy zaobserwowano:

• Opóźnienie daty porodu – co może wskazywać na wpływ na mechanizmy inicjujące poród
• Wydłużenie czasu trwania porodu – co może wiązać się z wpływem na kurczliwość mięśnia macicy
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – potencjalnie związaną z zaburzeniami śródporodowymi

⁶

Należy podkreślić, że powyższe efekty obserwowano przy zastosowaniu dawek amlodypiny około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), co wskazuje na wysoki margines bezpieczeństwa w zakresie dawek terapeutycznych.⁷

Wpływ na płodność

Badania wpływu amlodypiny na płodność u szczurów nie wykazały istotnych zaburzeń przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę. Ta dawka jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).⁸

W protokole badawczym samce szczurów otrzymywały amlodypinę przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parzeniem, co pozwoliło na pełną ocenę wpływu leku na cykl spermatogenezy i dojrzewania pęcherzyków jajnikowych.⁹

Jednakże w innym, bardziej szczegółowym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – kluczowych dla prawidłowej spermatogenezy

¹⁰

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy. Zwierzęta otrzymywały substancję czynną w karmie przez okres dwóch lat w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę.¹¹

W żadnej z badanych dawek nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:

• U myszy – zbliżona do maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg)
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej dawki dla ludzi

w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹²

Warto zauważyć, że dawka 2,5 mg/kg mc./dobę była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast dla szczurów była niższa od maksymalnej tolerowanej dawki, co potwierdza odpowiedni zakres testowanych dawek.¹³

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego tej substancji.¹⁴

Istotne aspekty bezpieczeństwa

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania indapamidu i amlodypiny wskazują na dobry profil bezpieczeństwa obu substancji w zakresie dawek terapeutycznych. Obserwowane efekty niepożądane występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa terapeutycznego.

Zarówno indapamid, jak i amlodypina nie wykazują działania mutagennego ani rakotwórczego, co jest istotne z punktu widzenia długoterminowej terapii nadciśnienia tętniczego. W zakresie wpływu na rozrodczość i płodność amlodypina może wykazywać pewne działania niepożądane, jednak przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.