Właściwości farmakodynamiczne terlipresyny

Terlipresyna octan należy do grupy farmakoterapeutycznej wazopresyny i jej analogów (kod ATC: H01BA04). Substancja ta, po wstrzyknięciu, wykazuje dwufazowy mechanizm działania: początkowo wywiera działanie własne, a następnie ulega enzymatycznemu przekształceniu do lizynowazopresyny poprzez odszczepienie reszt glicyny. ¹

Wpływ na ciśnienie wrotne

Klinicznie istotnym efektem działania terlipresyny jest jej zdolność do skutecznego zmniejszania ciśnienia krwi w żyle wrotnej. Zarówno dawki 1 mg, jak i 2 mg wywołują wyraźne zwężenie naczyń i efektywnie obniżają ciśnienie wrotne. Efekt ten pojawia się stopniowo i dotyczy także zmniejszenia przepływu krwi w żyle nieparzystej, która łączy się z dwiema żyłami głównymi. ²

Istnieją istotne różnice w czasie działania w zależności od zastosowanej dawki. Efekt mniejszej dawki (1 mg) zaczyna zanikać po trzech godzinach, natomiast dawka 2 mg wykazuje większą skuteczność, zapewniając bardziej niezawodny efekt terapeutyczny utrzymujący się do 4 godzin po podaniu. ³

Mechanizm działania w zespole wątrobowo-nerkowym

Terapeutyczne działanie terlipresyny w odwracaniu zespołu wątrobowo-nerkowego związane jest ze skurczem naczyń splanchnicznych (trzewnych). Ten mechanizm prowadzi do zwiększenia objętości krążącego osocza oraz poprawy perfuzji nerek u pacjentów z tym zespołem. ⁴

Specyficzne działania terlipresyny na układy i narządy

Układ pokarmowy

Terlipresyna oddziałuje na układ pokarmowy poprzez zwiększenie napięcia komórek mięśni gładkich, zarówno naczyniowych jak i pozanaczyniowych. Wzrost oporu naczyniowego w tętnicach trzewnych prowadzi do redukcji przepływu krwi przez obszar trzewny. Zmniejszony dopływ krwi tętniczej skutkuje obniżeniem przepływu przez naczynia krążenia wrotnego. ⁵

Poza działaniem naczyniowym, terlipresyna powoduje także skurcz mięśni jelit, co przyczynia się do zwiększenia ich motoryki. Istotnym efektem terapeutycznym jest również skurcz mięśni ściany przełyku, prowadzący do zamknięcia żylaków wywoływanych doświadczalnie. ⁶

Nerki

W przeciwieństwie do naturalnej wazopresyny, terlipresyna wykazuje jedynie 3% jej antydiuretycznego działania. Ta szczątkowa aktywność nie ma jednak znaczenia klinicznego. ⁷

Wpływ na krążenie nerkowe zależy od stanu wolemii pacjenta. W stanie normowolemii przepływ krwi przez nerki pozostaje niezmieniony. Natomiast w przypadku hiperwolemii dochodzi do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki. ⁸

Wpływ na ciśnienie krwi

Terlipresyna charakteryzuje się powolnym działaniem hemodynamicznym, utrzymującym się przez 2-4 godziny. Powoduje łagodne zwiększenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. ⁹

Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nerkopochodnym oraz u osób z uogólnioną miażdżycą naczyń krwionośnych obserwuje się bardziej nasilony wzrost ciśnienia tętniczego po podaniu terlipresyny. ¹⁰

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne nie wykazały toksycznego działania terlipresyny na mięsień sercowy, nawet przy zastosowaniu najwyższych dawek. ¹¹

Obserwowane efekty kardiologiczne, takie jak bradykardia, zaburzenia rytmu serca czy niewydolność wieńcowa, wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego, zwężającego naczynia działania terlipresyny, a nie z jej bezpośredniej kardiotoksyczności. ¹²

Wpływ na macicę

Podanie terlipresyny powoduje znaczące zmniejszenie przepływu krwi zarówno przez mięśniówkę macicy, jak i endometrium. ¹³

Wpływ na skórę

Dzięki właściwościom zwężającym naczynia krwionośne, terlipresyna powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi w skórze. Charakterystycznym objawem klinicznym, zgłaszanym we wszystkich badaniach, jest widoczna bladość twarzy i ciała pacjentów. ¹⁴

Podsumowanie właściwości farmakologicznych

Główne właściwości farmakologiczne terlipresyny koncentrują się wokół jej działania hemodynamicznego oraz wpływu na mięśnie gładkie. Dodatkowo, centralizacja krążenia w przypadku hipowolemii stanowi pożądany efekt uboczny u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku. ¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Porównanie metod podawania w zespole wątrobowo-nerkowym

Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania terlipresyny w dwóch różnych formach podania: ciągłej infuzji dożylnej w porównaniu z podawaniem w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie). ¹⁶

W badaniu wzięło udział 78 pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1, których losowo przydzielono do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca ciągłą infuzję dożylną octanu terlipresyny w początkowej dawce 2 mg/dobę
• Grupa otrzymująca powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) octanu terlipresyny w dawce początkowej 0,5 mg co 4 godziny

¹⁷

W przypadku braku odpowiedzi, w obu grupach dawkę zwiększano stopniowo, aż do dawki końcowej wynoszącej 12 mg/dobę. Albuminę podawano w tej samej dawce w obu grupach. ¹⁸

Wyniki badania klinicznego

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w obu badanych grupach. Wyniki wykazały, że zarówno częstość wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, jak i częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych były mniejsze w grupie pacjentów otrzymujących terlipresynę w formie ciągłej infuzji dożylnej w porównaniu z grupą otrzymującą powolne wstrzyknięcie dożylne. ¹⁹

Wskaźnik odpowiedzi na terlipresynę nie różnił się istotnie statystycznie między grupami otrzymującymi ciągłą infuzję dożylną (76%) lub powolne wstrzyknięcie dożylne (65%). ²⁰

Również prawdopodobieństwo 90-dniowego przeżycia bez przeszczepu wątroby nie wykazało istotnych statystycznie różnic między grupą otrzymującą ciągłą infuzję dożylną (53%) a grupą otrzymującą powolne wstrzyknięcie dożylne (69%). ²¹