Właściwości farmakodynamiczne leku Terbisil

Terbinafina, substancja czynna leku Terbisil, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków dermatologicznych, a dokładniej do podgrupy leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: D01BA02). Jest to alliloamina charakteryzująca się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, skierowanym przeciwko patogenom skóry, włosów i paznokci.¹

Mechanizm działania

Terbinafina wykazuje działanie przeciwgrzybicze poprzez selektywne hamowanie wczesnej fazy biosyntezy steroli w komórkach grzybów. Mechanizm ten opiera się na blokowaniu aktywności enzymu epoksydazy skwalenu w błonie komórkowej grzybów, co prowadzi do niedoboru ergosterolu i wewnątrzkomórkowej kumulacji skwalenu. Te zaburzenia metaboliczne ostatecznie powodują śmierć komórek grzybów. Co istotne, epoksydaza skwalenu nie jest związana z układem cytochromu P450, dzięki czemu terbinafina nie wpływa na metabolizm hormonów ani innych leków.²

Aktywność przeciwgrzybicza terbinafiny obejmuje:

• Dermatofity z rodzaju Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum)³
• Dermatofity z rodzaju Microsporum (np. M. canis)⁴
• Epidermophyton floccosum⁵
• Drożdżaki z rodzaju Candida (np. C. albicans)⁶
• Pityrosporum⁷

Już w małych stężeniach terbinafina wykazuje działanie grzybobójcze wobec dermatofitów, pleśni oraz niektórych grzybów dimorficznych. Na drożdżaki, w zależności od gatunku, działa grzybobójczo lub grzybostatycznie.⁸

Po doustnym podaniu terbinafina akumuluje się w skórze, włosach i paznokciach, osiągając stężenia grzybobójcze, co tłumaczy jej wysoką skuteczność kliniczną w leczeniu zakażeń grzybiczych tych tkanek.⁹

Skuteczność kliniczna w grzybicy paznokci

Efektywność terbinafiny w formie tabletek w leczeniu grzybicy paznokci została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie (badania SFD301, SF5 i SF1508).¹⁰

W pierwszym badaniu dotyczącym zakażenia paznokci stóp, ocena w 48. tygodniu (po 12 tygodniach leczenia i 36-tygodniowym okresie obserwacji) wykazała:

• Wyleczenie mikologiczne (jednoczesne występowanie ujemnego wyniku testu z wodorotlenkiem potasu i ujemnego wyniku posiewu) u 70% pacjentów¹¹
• Skuteczność leczenia (wyleczenie mikologiczne + zajęcie paznokci w 0% lub odrośnięcie nowej, niezakażonej płytki paznokciowej o długości >5mm) u 59% pacjentów¹³

W drugim badaniu dotyczącym dermatofitowej grzybicy paznokci stóp, w którym hodowano również drobnoustroje niebędące dermatofitami, wykazano podobną skuteczność wobec dermatofitów. Należy zauważyć, że patogenna rola drobnoustrojów innych niż dermatofity wyhodowanych w obecności dermatofitowej grzybicy paznokci nie została jednoznacznie ustalona, a jej kliniczne znaczenie pozostaje nieznane.¹⁴

W badaniu dotyczącym zakażenia paznokci rąk, ocena w 24. tygodniu (po 6 tygodniach leczenia i 18-tygodniowym okresie obserwacji) wykazała:

• Wyleczenie mikologiczne u 79% pacjentów¹⁵
• Skuteczność leczenia u 75% pacjentów¹⁶
• Wyleczenie mikologiczne i kliniczne u 59% pacjentów¹⁷

Średni czas do uzyskania powodzenia w leczeniu grzybicy paznokci wyniósł około 10 miesięcy w pierwszym badaniu z zakażeniem paznokci stóp oraz 4 miesiące w badaniu z zakażeniem paznokci rąk. W obserwacji długoterminowej, co najmniej sześć miesięcy po uzyskaniu wyleczenia klinicznego oraz co najmniej rok po zakończeniu terapii terbinafiną, wskaźnik nawrotów klinicznych wyniósł około 15%.¹⁸

Skuteczność kliniczna w grzybicy owłosionej skóry głowy

W trzech porównawczych badaniach skuteczności (SF 8001, SFE 304 i SF 8002) doustną terbinafinę (w dawkach 62,5-250 mg na dobę) podawano łącznie 117 pacjentom z możliwością oceny. Dzieci stanowiły ponad 97% tej grupy. Pojedyncze dobowe dawki leku podawano codziennie po kolacji przez 4 tygodnie (terbinafina) lub przez 8 tygodni (gryzeofulwina).¹⁹

Skuteczność, oceniana na podstawie ujemnych wyników badań mikologicznych oraz złagodzenia objawów, wykazała:

• Ujemne wyniki badań mikologicznych w okresie przedłużonej obserwacji u 85%, 88% i 72% pacjentów otrzymujących terbinafinę w trzech wspomnianych badaniach (odpowiednie wartości dla gryzeofulwiny: 73%, 89% i 69%)²⁰
• Skuteczne leczenie (ujemny wynik badań mikologicznych oraz brak objawów przedmiotowych i podmiotowych lub obecność tych objawów w stopniu łagodnym) u 82%, 78% i 69% pacjentów leczonych terbinafiną w porównaniu z 66%, 74% i 59% pacjentów otrzymujących gryzeofulwinę²¹

Przeprowadzono również dwa badania II fazy mające na celu ustalenie optymalnego czasu trwania leczenia, w których uczestniczyło łącznie 342 pacjentów (głównie dzieci) z grzybicą owłosionej skóry głowy.²²

Pierwsze badanie (SFO327C T201) przeprowadzono w USA i Kanadzie. Było to 12-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie w grupach równoległych z udziałem dzieci z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołaną przez dermatofity z rodzaju Trichophyton. Celem było ustalenie optymalnego czasu trwania leczenia (1, 2 lub 4 tygodnie) oraz bezpieczeństwa stosowania terbinafiny w tabletkach, podawanej raz na dobę w dawkach dostosowanych do masy ciała pacjentów.²³

Drugie badanie (SFO327C T202) przeprowadzono w Europie jako 16-tygodniowe, randomizowane, wieloośrodkowe badanie kontrolowane substancją czynną, prowadzone w grupach równoległych. Uczestniczyli w nim pacjenci powyżej 4 lat z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum. Czas trwania leczenia terbinafiną (6, 8, 10 i 12 tygodni) był podwójnie zaślepiony, natomiast grupa otrzymująca substancję porównawczą (gryzeofulwinę) stosowała leczenie w sposób otwarty.²⁶

Wyniki tych badań pokazują, że terbinafina znacząco skraca czas trwania leczenia grzybicy owłosionej skóry głowy wywołanej przez dermatofity z rodzaju Trichophyton z 6-8 tygodni do zaledwie 2-4 tygodni w porównaniu ze standardową terapią gryzeofulwiną.²⁷

Skuteczność kliniczna w grzybiczych zakażeniach skóry

Grzybica tułowia i obrębna pachwin (Tinea corporis, Tinea cruris)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terbinafiny w postaci tabletek w leczeniu grzybicy tułowia oraz grzybicy obrębnej pachwin oceniano w trzech kontrolowanych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach:

• Badanie 5OR (4-tygodniowe)
• Badanie 6-7OR (4-tygodniowe)
• Badanie 11-21OR (6-tygodniowe)²⁸

W dwóch pierwszych badaniach (5OR, 6-7OR) porównywano terbinafinę w dawce 125 mg podawaną dwa razy na dobę z placebo. Łącznie 46 pacjentów przydzielono do grupy terbinafiny i 49 do grupy placebo. Grupy nie różniły się istotnie pod względem parametrów demograficznych i danych z wywiadu. W obu badaniach pacjenci otrzymujący placebo wykazali minimalną skuteczność leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi terbinafinę doustnie.²⁹

W trzecim badaniu (11-21OR) porównywano terbinafinę w dawce 125 mg podawaną dwa razy na dobę z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę. Do każdej grupy włączono 126 pacjentów. Badanie wykazało wysoki wskaźnik wyleczenia mikologicznego, złagodzenie objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz istotnie lepszą całkowitą skuteczność (93-94%) pod koniec leczenia i w okresie obserwacji u pacjentów stosujących terbinafinę w porównaniu z 86-87% skutecznością gryzeofulwiny.³⁰

Podsumowując, terbinafina w dawce 125 mg podawana dwa razy na dobę przez 4-6 tygodni wykazała statystycznie lepszą skuteczność w leczeniu grzybicy tułowia i grzybicy obrębnej pachwin w porównaniu z placebo lub standardową terapią gryzeofulwiną.³¹

Kandydoza skórna

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu SF 00438 trwającym 4 tygodnie porównywano terbinafinę w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę z placebo u pacjentów z kandydozą skórną. Do każdej grupy leczenia losowo przydzielono 21 pacjentów, z czego ocenie poddano po 19 osób w każdej grupie. Pod koniec terapii wyleczenie mikologiczne stwierdzono u 29% osób z grupy terbinafiny i 17% pacjentów z grupy placebo. Negatywny wynik badania mikologicznego pod koniec okresu obserwacji odnotowano u 67% pacjentów leczonych terbinafiną.³²

Biorąc pod uwagę wskaźnik odpowiedzi na leczenie, czas terapii terbinafiną powinien wynosić minimum 2 tygodnie, przy czym około połowa pacjentów wymaga 3-4 tygodni leczenia, aby uzyskać wyleczenie.³³

Grzybica stóp (Tinea pedis)

W dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach dotyczących grzybicy stóp porównywano terbinafinę w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę z placebo (badanie 39-40OR) oraz z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę (badanie 20OR). Do obu badań włączono pacjentów z chorobą o charakterze przewlekłym i nawracającym.³⁴

Wyniki badań wykazały:

• W badaniu 39-40OR: 65% pacjentów leczonych terbinafiną zgłosiło wyleczenie mikologiczne w okresie obserwacji, podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano odpowiedzi na leczenie u żadnego z pacjentów³⁵
• W badaniu 20OR: terbinafina wykazała znaczną skuteczność, powodując wyleczenie u 88% pacjentów w okresie obserwacji po 6 tygodniach terapii, w porównaniu z 45% pacjentów stosujących gryzeofulwinę³⁶

Co szczególnie istotne, po 10 miesiącach obserwacji pacjenci leczeni terbinafiną zgłaszali 94% wskaźnik wyleczenia w porównaniu z zaledwie 30% skutecznością gryzeofulwiny w tej samej populacji pacjentów, co wskazuje na trwałość efektu terapeutycznego terbinafiny.³⁷