Właściwości farmakokinetyczne leku Telmisartan + HCT Genoptim

Podczas jednoczesnego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u zdrowych pacjentów nie obserwuje się wzajemnego wpływu na farmakokinetykę poszczególnych substancji czynnych. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne każdego ze składników pozostają niezależne, mimo łącznego podawania obu substancji w jednej tabletce.¹

Proces wchłaniania

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny od przyjęcia. Biodostępność jest zależna od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Spożywanie pokarmu ma niewielki wpływ na biodostępność telmisartanu – powoduje zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% przy dawce 40 mg i o około 19% przy dawce 160 mg. Co istotne, po upływie trzech godzin od podania, stężenie telmisartanu w osoczu jest zbliżone, niezależnie od tego, czy lek był przyjmowany na czczo, czy po posiłku. Nieznaczne obniżenie wartości AUC nie wpływa negatywnie na skuteczność terapeutyczną leku. Warto również podkreślić, że przy wielokrotnym podawaniu telmisartan nie wykazuje tendencji do znaczącej kumulacji w osoczu.²

Hydrochlorotiazyd po doustnym podaniu produktu Telmisartan + HCT Genoptim osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 1 do 3 godzin po przyjęciu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu, określona na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.³

Proces dystrybucji

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się głównie z albuminami oraz alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie się substancji z tkankami poza kompartmentem naczyniowym. ^{99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1- kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu – na poziomie 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji jest znacznie mniejsza niż telmisartanu i wynosi 0,83–1,14 l/kg.⁵

Metabolizm

Telmisartan podlega metabolizmowi głównie poprzez sprzęganie do acyloglukuronidu, który jest farmakologicznie nieaktywny. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Badania z użyciem znakowanego izotopowo telmisartanu (14C) wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki glukuronid stanowi około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Proces eliminacji

Telmisartan jest eliminowany głównie z kałem drogą wydalania z żółcią. Po podaniu zarówno dożylnym, jak i doustnym znakowanego izotopowo telmisartanu (14C), ponad 97% podanej dawki zostaje wydalone z kałem. W moczu wykrywa się jedynie niewielkie ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania z żółcią. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Hydrochlorotiazyd jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 10 do 15 godzin.⁹

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka telmisartanu podawanego doustnie charakteryzuje się nieliniowością w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Wraz ze zwiększeniem dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC). Ta nieliniowa zależność może mieć implikacje kliniczne przy dostosowywaniu dawki.¹⁰

W przeciwieństwie do telmisartanu, farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest liniowa, co oznacza, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia podanej dawki.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne telmisartanu nie wykazują istotnych różnic między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami. Oznacza to, że modyfikacja dawki ze względu na wiek nie jest konieczna.¹²

Wpływ płci na farmakokinetykę

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy, badania kliniczne nie wykazały istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. W związku z tym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci.¹³

W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do wyższych stężeń w osoczu u kobiet w porównaniu z mężczyznami, jednak nie uważa się tej różnicy za istotną klinicznie i nie wpływa ona na zalecenia dotyczące dawkowania.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa istotnie na klirens telmisartanu. Na podstawie doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma konieczności dostosowania dawki telmisartanu. Należy podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁵

Z kolei hydrochlorotiazyd wykazuje zmienioną farmakokinetykę u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona u osób z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji jest znacznie wydłużony i wynosi 34 godziny.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Jest to istotna zmiana w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, u których biodostępność wynosi 42-58% w zależności od dawki. Pomimo zwiększonej biodostępności, okres półtrwania w fazie eliminacji telmisartanu pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷