Właściwości farmakodynamiczne

Preparat Telmisartan + HCT Genoptim należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej antagonistów angiotensyny II i diuretyki, oznaczonej kodem ATC: C09DA07. Jest to produkt złożony, zawierający dwie substancje czynne: telmisartan, będący antagonistą receptora angiotensyny II, oraz hydrochlorotiazyd, który jest diuretykiem tiazydowym. Połączenie tych składników wykazuje działanie synergistyczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego, co skutkuje większą efektywnością terapeutyczną niż w przypadku stosowania każdego składnika osobno. Podawany raz na dobę produkt zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego w pełnym zakresie dawek terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, co umożliwia skuteczne wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Istotną cechą telmisartanu jest brak nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1, co eliminuje ryzyko niepożądanej stymulacji tego receptora. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 ma charakter długotrwały.²

Telmisartan wykazuje wysoką selektywność wobec receptora AT1 i nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej zbadanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Działanie farmakologiczne telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.³

Istotnym aspektem farmakodynamiki telmisartanu jest brak hamowania aktywności reninowej osocza i brak blokowania kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje również enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego za rozpad bradykininy. Dzięki temu nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą, co jest charakterystyczne dla inhibitorów ACE.⁴

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalny nawet do 48 godzin po podaniu.⁵

Skuteczność kliniczna telmisartanu

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach regularnego stosowania leku i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których stosunek maksymalnego obniżenia ciśnienia do obniżenia bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki („through to peak ratio”) wynosił konsekwentnie powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁶

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁷

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez obserwowania zjawiska „z odbicia” (tzw. „rebound hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego odnotowano, że częstość występowania suchego kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących telmisartan niż u osób leczonych inhibitorami ACE.⁸

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu oraz zwiększenia wydzielania aldosteronu. Te zmiany skutkują zwiększoną utratą potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy.⁹

Warto podkreślić, że jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, hamuje utratę potasu związaną z działaniem diuretyków tiazydowych. W przypadku hydrochlorotiazydu działanie diuretyczne rozpoczyna się po około 2 godzinach od podania, osiąga maksimum po około 4 godzinach, a całkowity efekt utrzymuje się przez 6-12 godzin.¹⁰

Badania kliniczne: zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym oceniano w kilku dużych badaniach klinicznych. Jednym z najważniejszych było badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), w którym porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej tych leków na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 25 620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹¹

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13).¹²

Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu. Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl w odniesieniu do wcześniej ustalonego drugorzędowego punktu końcowego, składającego się z: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004].¹³

Istotne jest, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej w grupie telmisartanu.¹⁴

W badaniu TRANSCEND oceniano skuteczność telmisartanu u pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), oba dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22).¹⁵

Wykazano jednak korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem) przy współczynniku ryzyka 0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048). Nie zaobserwowano jednak korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).¹⁶

Stosowanie terapii skojarzonej antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie otrzymującej leczenie skojarzone śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były istotnie wyższe. Ponadto, w tej grupie zaobserwowano istotnie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁷

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D analizowały skutki jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Oba te badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁸

Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, przytoczone wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.²⁰

Inne badania i obserwacje kliniczne

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu z placebo (0,49%) [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06)]. Ponadto częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do grupy placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być przypadkowe lub spowodowane nieznanym mechanizmem.²¹

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Należy jednak zauważyć, że wpływ produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został dotychczas w pełni określony.²²