Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu Bluefish

Telmisartan Bluefish należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II, sklasyfikowany zgodnie z kodem ATC: C09CA07. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych, mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej telmisartanu.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II, działającym selektywnie na podtyp AT1 tego receptora. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do miejsc wiązania receptora AT1, co umożliwia skuteczne wypieranie angiotensyny II. Specyfika działania telmisartanu opiera się na kilku istotnych cechach:²

• Brak aktywności agonistycznej względem receptora AT1, nawet częściowej
• Wybiórczość wiązania z receptorem AT1, które charakteryzuje się długotrwałością
• Brak powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT

Działanie telmisartanu prowadzi również do zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu. Co istotne, telmisartan nie wykazuje hamującego wpływu na aktywność reninową osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.³

W badaniach u ludzi wykazano, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu charakteryzuje się stopniowym początkiem w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane zazwyczaj po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia produktu, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (through to peak ratio) stale wynosił powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁶

Interesującym aspektem działania telmisartanu jest zależność czasu powrotu ciśnienia skurczowego do wartości wyjściowych od dawki leku, natomiast w przypadku ciśnienia rozkurczowego dane są niespójne.⁷

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając przy tym na częstość pracy serca. Udział działania moczopędnego i natriuretycznego w działaniu hipotensyjnym nie został dotychczas jednoznacznie określony.⁸

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna ze skutecznością leków przeciwnadciśnieniowych z innych grup, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Istotne jest również, że w przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska nadciśnienia „z odbicia”.¹⁰

W bezpośrednich porównaniach dwóch metod leczenia przeciwnadciśnieniowego zaobserwowano, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹¹

Skuteczność w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Właściwości kardioprotekcyjne telmisartanu były oceniane w kilku dużych badaniach klinicznych, z których najważniejsze było badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W tym badaniu porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu i terapii skojarzonej telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹²

Badanie ONTARGET objęło 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z następującymi schorzeniami:¹³

• Choroba wieńcowa
• Udar mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Choroba tętnic obwodowych
• Cukrzyca typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatia, przerost lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminuria)

Pacjentów randomizowano do jednej z trzech grup:¹⁴

• Grupa otrzymująca telmisartan w dawce 80 mg (n=8 542)
• Grupa otrzymująca ramipryl w dawce 10 mg (n=8 576)
• Grupa otrzymująca telmisartan w dawce 80 mg w skojarzeniu z ramiprylem w dawce 10 mg (n=8 502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały, że telmisartan wykazuje podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca.¹⁵

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupach telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10, p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem 1,13). Porównywalne były również wskaźniki śmiertelności ze wszystkich przyczyn: 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁶

Telmisartan wykazał również podobną skuteczność do ramiprylu w odniesieniu do predefiniowanego drugorzędowego punktu końcowego, na który składały się: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004].¹⁷

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE, przydzieleni losowo do grupy stosującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2 954) lub placebo (n=2 972). Kryteria włączenia były takie same jak w badaniu ONTARGET, a średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁸

W badaniu tym nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) pomiędzy grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,92 (95% CI 0,81 – 1,05, p = 0,22).¹⁹

Istotne jest, że wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do predefiniowanego drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,87 (95% CI 0,76 – 1,00, p = 0,048). Nie wykazano natomiast korzystnego wpływu telmisartanu na częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).²⁰

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze było częstsze u osób otrzymujących telmisartan.²¹

Ważna obserwacja dotyczy leczenia skojarzonego – stosowanie telmisartanu razem z ramiprylem nie powodowało dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, w grupie leczenia skojarzonego zaobserwowano większą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną oraz częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu takie połączenie nie jest zalecane.²²

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano interesujące zjawisko: zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan (0,70%) w porównaniu do grupy placebo (0,49%), ze współczynnikiem ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06). Ponadto, częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była większa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%), ze współczynnikiem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76). Mechanizm tego zjawiska nie jest jasny i może być przypadkowy.²³

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Istotne wnioski dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z dwóch dużych randomizowanych badań klinicznych: ONTARGET i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Ani to badanie, ani ONTARGET nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.²⁵

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają również znaczenie dla innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Podobne wnioski płyną z badania ALTITUDE, które testowało dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono jednak badanie kliniczne oceniające działanie hipotensyjne telmisartanu u młodszych pacjentów.²⁸

W czterotygodniowym badaniu uczestniczyło 76 pacjentów w wieku 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia 74,6 kg). Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy otrzymujące telmisartan:<sup data-drug="Telmisartan Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery tygodnie badaniu z udziałem 76 pacjentów w wieku 6 do 29

• 1 mg/kg (n=29)
• 2 mg/kg (n=31)

Przed włączeniem do badania nie weryfikowano obecności wtórnego nadciśnienia tętniczego. U niektórych pacjentów zastosowano dawki większe niż te zalecane w leczeniu dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg u dorosłych.³⁰

Wyniki badania przedstawiały się następująco:

Powyższe dane wskazują na zależność efektu hipotensyjnego od dawki leku.³¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 do <18 lat były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Długotrwała terapia telmisartanem u dzieci i młodzieży nie została zbadana.<sup data-drug="Telmisartan Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 32

U młodszych pacjentów zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofilii, którego nie stwierdzano w populacji dorosłych. Związek przyczynowy z leczeniem telmisartanem i znaczenie kliniczne tego zjawiska nie są znane.³³

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa ani skuteczności telmisartanu w populacji pediatrycznej.³⁴