Właściwości farmakokinetyczne leku Tamsunorm Combi

Lek Tamsunorm Combi, zawierający 6 mg bursztynianu solifenacyny i 0,4 mg chlorowodorku tamsulosyny w tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym wynikającym z połączenia dwóch substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki tego złożonego produktu leczniczego oraz jego poszczególnych składników.¹

Biodostępność leku skojarzonego

Badania względnej biodostępności po podaniu wielokrotnym wykazały, że ekspozycja na substancje czynne po podaniu produktu złożonego jest porównywalna do tej, jaką obserwowano po jednoczesnym podaniu oddzielnie tabletek solifenacyny i tabletek tamsulosyny w postaci OCAS (Oral Controlled Absorption System), w tych samych dawkach.²

Wchłanianie Tamsunorm Combi

Po podaniu wielokrotnym skojarzenia solifenacyny i tamsulosyny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) dla solifenacyny w różnych badaniach mieścił się w zakresie od 4,27 do 4,76 godziny. W przypadku tamsulosyny t_max wynosił od 3,47 do 5,65 godziny. Maksymalne stężenie (C_max) solifenacyny zawierało się w przedziale od 26,5 do 32,0 ng/ml, natomiast C_max tamsulosyny wynosiło od 6,56 do 13,3 ng/ml. Wartości pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) dla solifenacyny wynosiły od 528 do 601 ng·h/ml, a dla tamsulosyny od 97,1 do 222 ng·h/ml. Całkowita dostępność biologiczna solifenacyny wynosi około 90%, podczas gdy dla tamsulosyny jest szacowana na 70% – 79% dawki.³

Wpływ posiłków na farmakokinetykę

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ posiłków na farmakokinetykę obu substancji czynnych po podaniu pojedynczej dawki w trzech warunkach: na czczo, po niskotłuszczowym i niskokalorycznym śniadaniu oraz po wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym śniadaniu. Spożycie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego śniadania spowodowało zwiększenie C_max tamsulosyny o 54% oraz AUC o 33% w porównaniu do podania na czczo. Niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę tamsulosyny. Parametry farmakokinetyczne solifenacyny pozostały niezmienione zarówno po niskotłuszczowym, niskokalorycznym, jak i po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu.⁴

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Jednoczesne podawanie solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS powodowało 1,19-krotny wzrost stężenia C_max i 1,24-krotny wzrost wartości AUC tamsulosyny w porównaniu do wartości po podaniu samej tamsulosyny w postaci OCAS. Nie zaobserwowano natomiast, aby tamsulosyna wpływała na farmakokinetykę solifenacyny.⁵

Eliminacja leku skojarzonego

Po pojedynczym podaniu solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku, okres półtrwania (t_1/2) solifenacyny wahał się od 49,5 do 53,0 godzin, a tamsulosyny od 12,8 do 14,0 godzin. W badaniu interakcji stwierdzono, że podanie wielokrotne werapamilu w dawce 240 mg raz na dobę jednocześnie z solifenacyną i tamsulosyną powodowało wzrost C_max i AUC solifenacyny odpowiednio o 60% i 63% oraz wzrost C_max i AUC tamsulosyny odpowiednio o 115% i 122%. Nie uważa się jednak, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne.⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej

Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona na podstawie danych z badań klinicznych fazy III, wykazała, że farmakokinetyka tamsulosyny charakteryzuje się zmiennością osobniczą i zależy od wieku, wzrostu i stężenia α₁-kwaśnej glikoproteiny w osoczu. Zaobserwowano, że:

• Starszy wiek i większe stężenie α₁-kwaśnej glikoproteiny wiązały się z większą wartością AUC
• Wyższy wzrost korelował z mniejszą wartością AUC

Te same czynniki w podobny sposób wpływały na farmakokinetykę solifenacyny. Dodatkowo stwierdzono, że zwiększenie stężenia gamma-glutamylotranspeptydazy wiązało się z większymi wartościami AUC. Nie uważa się jednak, aby te zmiany wartości AUC miały znaczenie kliniczne.⁷

Charakterystyka farmakokinetyczna poszczególnych składników

Solifenacyna – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) solifenacyny w postaci tabletek jest niezależny od dawki i wynosi od 3 do 8 godzin po podaniu wielokrotnym. Wartości C_max i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%.⁸

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Około 98% solifenacyny wiąże się z białkami osocza, głównie z α₁-kwaśną glikoproteiną.⁹

Metabolizm: Solifenacyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Metabolizm solifenacyny zachodzi przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą przyczyniać się do metabolizmu solifenacyny. Klirens ogólnoustrojowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/h. Po podaniu doustnym zidentyfikowano w osoczu, poza solifenacyną, jeden farmakologicznie aktywny metabolit (4R-hydroksy solifenacyna) i trzy nieaktywne metabolity (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny).¹⁰

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 10 mg solifenacyny znakowanej węglem radioaktywnym ¹⁴C, w ciągu 26 dni wykryto w moczu około 70% substancji radioaktywnej, a w kale 23%. W moczu wykryto około 11% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej, około 18% jako N-tlenek solifenacyny, 9% w postaci 4R-hydroksy-N-tlenku solifenacyny, a 8% jako 4R-hydroksy solifenacynę (czynny metabolit).¹¹

Tamsulosyna – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu wielokrotnym tamsulosyny w postaci OCAS, w dawce 0,4 mg na dobę, czas t_max wynosił od 4 do 6 godzin. Wartości C_max i AUC wzrastały proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 0,4 do 1,2 mg. Całkowitą biodostępność oszacowano na około 57%.¹²

Dystrybucja: Objętość dystrybucji tamsulosyny po podaniu dożylnym wynosi około 16 l. Około 99% tamsulosyny wiąże się z białkami osocza, głównie z α₁-kwaśną glikoproteiną.¹³

Metabolizm: Tamsulosyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Metabolizm tamsulosyny zachodzi przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromów CYP3A4 i CYP2D6. Klirens ogólnoustrojowy tamsulosyny wynosi około 2,9 l/h. Większa ilość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie wykazuje aktywności większej niż substancja macierzysta.¹⁴

Eliminacja: Po podaniu pojedynczym 0,2 mg tamsulosyny znakowanej węglem radioaktywnym ¹⁴C, po 7 dniach w moczu wydala się około 76% substancji radioaktywnej, a z kałem 21%. W moczu wykryto około 9% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej tamsulosyny, około 16% jako siarczan tamsulosyny o-deetylowanej, a 8% w postaci o-etoksyfenoksy kwasu octowego.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku pacjentów

W badaniach farmakologii klinicznej i biofarmaceutycznych, wiek uczestników wahał się od 19 do 79 lat. Po podaniu skojarzenia solifenacyny i tamsulosyny, największe średnie wartości ekspozycji stwierdzono u uczestników w podeszłym wieku, chociaż niemal całkowicie pokrywały się one z poszczególnymi wartościami obserwowanymi u młodszych uczestników. Potwierdziła to analiza farmakokinetyki w populacji w oparciu o dane z badań klinicznych fazy II i III. Skojarzenie solifenacyny i tamsulosyny można stosować u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Tamsunorm Combi zawierający skojarzenie solifenacyny i tamsulosyny może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu złożonego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne dane dotyczące poszczególnych substancji czynnych wskazują na następujące zależności:¹⁸

Solifenacyna: Wartości AUC i C_max solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), ekspozycja na solifenacynę była znacząco większa niż w grupie kontrolnej, co spowodowało:

• Zwiększenie stężenia C_max o około 30%
• Zwiększenie wartości AUC o ponad 100%
• Wydłużenie czasu t_1/2 o ponad 60%

Obserwowano statystycznie istotną zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddanych hemodializie.¹⁹

Tamsulosyna: Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30≤ klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m² pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² pc.) zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych ochotników (klirens kreatyniny >90 ml/min/1,73 m² pc.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α₁-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min/1,73 m² pc.).<sup data-drug="Tamsunorm Combi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30≤ klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m2 pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny 90 ml/min/1,73 m2 pc.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 20

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Tamsunorm Combi może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu złożonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane dotyczące poszczególnych substancji czynnych wskazują na następujące zależności:²²

Solifenacyna: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) stężenie C_max nie ulegało zmianie, wartość AUC zwiększyła się o 60%, a czas t_1/2 wydłużył się dwukrotnie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²³

Tamsulosyna: Parametry farmakokinetyczne tamsulosyny porównywano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) i u zdrowych ochotników. Zmianie uległo całkowite stężenie tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α₁-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniło się znacząco, a jedynie nieznacznie zmienił się (32%) faktyczny klirens niezwiązanej tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴