Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Tadilecto, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, sklasyfikowanej pod kodem ATC: G04BE08. ¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Jego mechanizm działania opiera się na zwiększeniu stężenia cGMP w ciałach jamistych w odpowiedzi na stymulację seksualną, która powoduje miejscowe uwolnienie tlenku azotu. Zwiększone stężenie cGMP prowadzi do relaksacji mięśni gładkich i napływu krwi do tkanek członka, co skutkuje erekcją. Istotne jest, że tadalafil nie wykazuje działania terapeutycznego w przypadku braku stymulacji seksualnej. ²

Selektywność tadalafilu względem różnych fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do fosfodiesterazy typu 5 (PDE5). PDE5 jest enzymem występującym w strukturach takich jak mięśnie gładkie ciał jamistych, naczynia krwionośne, narządy trzewne, mięśnie szkieletowe, płytki krwi, nerki, płuca oraz móżdżek. ³

Selektywność działania tadalafilu została udowodniona przez następujące różnice w sile działania na poszczególne fosfodiesterazy:

• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy obecne w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach. ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 – enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność jest klinicznie istotna, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego. ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym obecny w siatkówce oka, odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych. ⁶
• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy z grupy PDE7 do PDE10. ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

Czas działania

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów, które miały na celu ocenę czasu działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i umożliwia udany stosunek seksualny w okresie do 36 godzin od zażycia. Co ważne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu, co wyróżnia go wśród innych leków z tej grupy terapeutycznej. ⁸

Wpływ na ciśnienie tętnicze i akcję serca

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnej klinicznie różnicy w porównaniu z placebo w odniesieniu do wartości ciśnienia tętniczego krwi, zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie o 1,6/0,8 mm Hg dla ciśnienia skurczowego/rozkurczowego), jak i w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie o 0,2/4,6 mm Hg). Ponadto nie obserwowano istotnego wpływu leku na częstość akcji serca. ⁹

Wpływ na widzenie barw

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Rezultat ten potwierdza niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (< 0,1% przypadków). <sup data-drug="Tadilecto" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (10

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy specjalistyczne badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie z dawką 10 mg podawaną codziennie przez 6 miesięcy
• Dwa badania z dawką 20 mg – jedno trwające 6 miesięcy, drugie 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak prawdopodobieństwo klinicznego znaczenia tych zmian uznano za niskie. Nie odnotowano wpływu leku na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego. ¹¹

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Tadalafil został poddany kompleksowej ocenie klinicznej w dawkach od 2 do 100 mg w ramach 16 różnych badań klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja była zróżnicowana pod względem:

• nasilenia zaburzeń (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• etiologii zaburzeń
• wieku (21-86 lat)
• pochodzenia etnicznego

Większość uczestników badań zgłaszała zaburzenia erekcji trwające przynajmniej przez okres 1 roku. ¹²

Wyniki badań głównych oceniających skuteczność tadalafilu w ogólnej populacji pacjentów wykazały znaczącą poprawę erekcji u 81% pacjentów przyjmujących tadalafil w porównaniu z zaledwie 35% w grupie placebo. Skuteczność leczenia utrzymywała się niezależnie od stopnia nasilenia zaburzeń erekcji:

Co istotne, w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych zakończyło się sukcesem, w porównaniu z tylko 32% w grupie placebo. ¹³

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo) tadalafil wykazał znaczącą skuteczność terapeutyczną. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta podczas stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka modyfikowana według potrzeb pacjentów) wyniósł 48% w porównaniu z 17% w przypadku placebo. ¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W pojedynczym badaniu przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazano skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Badanie miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby
• Przeprowadzone w 3 grupach równoległych
• Uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• Czas trwania: 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby
• Dawki tadalafilu: 0,3 mg/kg masy ciała dziennie lub 0,6 mg/kg masy ciała dziennie lub placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), mierzącym utratę zdolności motorycznej. Wyniki po 48 tygodniach badania wykazały:

• Grupa placebo: zmiana o -51,0 metrów
• Tadalafil 0,3 mg/kg mc.: zmiana o -64,7 metrów (p = 0,307 w porównaniu z placebo)
• Tadalafil 0,6 mg/kg mc.: zmiana o -59,1 metrów (p = 0,538 w porównaniu z placebo)

Nie stwierdzono dowodów na skuteczność tadalafilu również w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Profil bezpieczeństwa był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz przewidywanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD leczonych kortykosteroidami. ¹⁵

Warto odnotować, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego tadalafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. ¹⁶