Podstawowe właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Tadalafil Polpharma w postaci tabletek powlekanych zawierających 5 mg substancji czynnej charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne. Farmakokinetyka tadalafilu obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie tadalafilu

Po podaniu doustnym, tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – średnio po 2 godzinach od przyjęcia leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, bezwzględna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie została jednoznacznie określona w badaniach.²

Istotną cechą farmakokinetyczną tadalafilu jest brak wpływu pokarmu na parametry wchłaniania leku. Ani szybkość, ani stopień absorpcji nie ulegają klinicznie istotnym zmianom po podaniu leku z posiłkiem, co pozwala na elastyczne dawkowanie niezależnie od pory posiłków. Podobnie, pora dnia (rano vs wieczorem), w której podawany jest lek, nie wpływa znacząco na jego farmakokinetykę.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu tadalafil ulega szerokiej dystrybucji w tkankach, na co wskazuje duża objętość dystrybucji wynosząca około 63 litrów. W stężeniach terapeutycznych tadalafil w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – aż 94% leku występuje w formie związanej. Co interesujące, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopień wiązania z białkami pozostaje niezmieniony.⁴

Z perspektywy klinicznej istotne jest, że jedynie minimalna ilość tadalafilu (poniżej 0,0005% podanej dawki) przenika do nasienia u zdrowych mężczyzn, co ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku.⁵

Biotransformacja tadalafilu

Metabolizm tadalafilu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem wykrywanym w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Ten metabolit wykazuje znacząco mniejszą aktywność farmakologiczną niż związek macierzysty – działa co najmniej 13 000 razy słabiej na fosfodieasterazę typu 5 (PDE5). Z tego względu, przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych, metabolit ten nie wykazuje istotnej aktywności farmakologicznej.⁶

Wydalanie tadalafilu

Tadalafil charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania wynoszącym średnio 17,5 godziny, co przekłada się na jego długotrwałe działanie kliniczne. Klirens leku u zdrowych osób wynosi średnio 2,5 l/godzinę po podaniu doustnym. Eliminacja tadalafilu zachodzi głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, które są wydalane przede wszystkim z kałem (około 61% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki).⁷

Farmakokinetyka w różnych warunkach stosowania

Liniowość i stan stacjonarny

Farmakokinetyka tadalafilu wykazuje liniowość zarówno względem dawki, jak i czasu. W zakresie klinicznie stosowanych dawek (2,5 do 20 mg) ekspozycja na lek (mierzona jako pole pod krzywą zależności stężenia od czasu, AUC) zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki. Przy schemacie dawkowania raz na dobę, stan stacjonarny stężenia tadalafilu w osoczu jest osiągany po 5 dniach regularnego stosowania.⁸

Warto podkreślić, że profil farmakokinetyczny tadalafilu określony w badaniach populacyjnych u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest podobny do parametrów farmakokinetycznych obserwowanych u osób bez zaburzeń erekcji.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) obserwuje się zmniejszenie klirensu tadalafilu po podaniu doustnym w porównaniu z młodszymi osobami (19-45 lat). Skutkuje to zwiększeniem ekspozycji na lek (AUC) o 25%. Jednakże ta różnica związana z wiekiem nie jest uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga modyfikacji dawkowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

Stopień niewydolności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę tadalafilu. W badaniach klinicznych po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (5-20 mg) stwierdzono, że ekspozycja na lek (AUC) była około dwukrotnie większa u pacjentów z następującymi zaburzeniami czynności nerek:

• łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min)
• umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min)
• schyłkowa niewydolność nerek u pacjentów poddawanych hemodializie

U pacjentów hemodializowanych obserwowano dodatkowo zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) o 41% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Co istotne, hemodializa ma jedynie nieznaczny wpływ na eliminację tadalafilu z organizmu.¹¹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę tadalafilu. Ekspozycja na tadalafil (AUC) po podaniu dawki 10 mg u takich pacjentów jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u osób zdrowych.¹²

Należy jednak podkreślić, że dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) są ograniczone. Brak również badań oceniających farmakokinetykę tadalafilu przy dawkowaniu raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym, decyzja o zastosowaniu leku w tej grupie pacjentów powinna opierać się na dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka dokonanej przez lekarza prowadzącego.¹³

Pacjenci z cukrzycą

Ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z cukrzycą jest o około 19% mniejsza w porównaniu ze zdrowymi osobami. Ta różnica w ekspozycji nie jest jednak na tyle znacząca, aby wymagała modyfikacji dawkowania tadalafilu w tej grupie pacjentów.¹⁴