Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna zawarta w produkcie Tadalafil Polpharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE08. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, uwzględniający mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania tadalafilu opiera się na procesie fizjologicznym, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej. W wyniku tej stymulacji dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co przy jednoczesnym zahamowaniu aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek członka, co umożliwia uzyskanie erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania terapeutycznego w zaburzeniach erekcji bez uprzedniej stymulacji seksualnej.²

Działanie tadalafilu wykracza poza ciała jamiste członka. Wpływ hamowania aktywności PDE5 na stężenie cGMP obserwuje się również w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza oraz w naczyniach doprowadzających krew do tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co stanowi potencjalny mechanizm łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Efekt naczyniowy może być dodatkowo wzmacniany przez hamowanie aktywności unerwienia aferentnego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Profil farmakodynamiczny i selektywność

Badania in vitro potwierdziły, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu PDE5. PDE5 występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Porównanie działania tadalafilu na poszczególne izoformy fosfodiesteraz wykazało jego znaczącą selektywność:⁴

• Działanie na PDE5 jest >10 000 razy silniejsze niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>5}
• Działanie na PDE5 jest >10 000 razy silniejsze niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta wybiórczość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>6}
• Działanie na PDE5 jest około 700 razy silniejsze niż na PDE6 (enzym występujący w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁷
• Działanie na PDE5 jest >10 000 razy silniejsze niż na enzymy PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>8}

Wpływ na parametry hemodynamiczne i funkcje wzrokowe

W badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że tadalafil nie wpływa w sposób istotny klinicznie na ciśnienie tętnicze krwi w porównaniu z placebo. Obserwowane zmiany były niewielkie i obejmowały:

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg⁹
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg¹⁰

Ponadto tadalafil nie wpływał w sposób istotny na częstość akcji serca.¹¹

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu standardowego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. Doniesienia o zmianach widzenia barw w trakcie badań klinicznych były rzadkie (<0,1%).<sup data-drug="Tadalafil Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (12

Wpływ na spermatogenezę

Wpływ tadalafilu na spermatogenezę był przedmiotem trzech badań klinicznych, w których oceniano:

• Tadalafil w dawce 10 mg stosowany codziennie przez 6 miesięcy (jedno badanie)¹³
• Tadalafil w dawce 20 mg stosowany codziennie przez 6 miesięcy (jedno badanie) i 9 miesięcy (jedno badanie)¹⁴

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały znaczenie kliniczne. Nie wykazano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁵

Skuteczność kliniczna tadalafilu w różnych wskazaniach

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych z udziałem różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań.

Badania dotyczące tadalafilu stosowanego „na żądanie”:

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów, których celem była ocena czasu działania tadalafilu przyjmowanego w razie potrzeby. Badania te wykazały, że:

• Tadalafil w sposób istotny statystycznie poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia¹⁶
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu¹⁷

Badanie z udziałem pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego:

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, a 44 placebo) tadalafil istotnie poprawiał funkcję erekcyjną. Średni odsetek udanych prób zbliżenia w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%.¹⁸

Badania dotyczące tadalafilu stosowanego raz na dobę:

Skuteczność tadalafilu stosowanego w schemacie raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg oceniono w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, o różnym pochodzeniu etnicznym, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. Wyniki tych badań wykazały, że:¹⁹

• W badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach pacjentów, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:
  • 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
  • 50% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 31% i 37% dla placebo²⁰
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji wtórnymi do cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:
  • 41% dla tadalafilu 5 mg
  • 46% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 28% dla placebo²¹

Warto podkreślić, że większość uczestników tych trzech badań wykazywała prawidłową odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorami PDE5 stosowanymi doraźnie.²²

W dodatkowym badaniu z udziałem 217 pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami PDE5, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę i 52% w grupie placebo.²³

Skuteczność w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tego schorzenia.²⁴

Skuteczność leczenia oceniano za pomocą międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS). W zależności od badania, poprawa wyniku w skali IPSS w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła:

• Dla tadalafilu 5 mg: -4,8; -5,6; -6,1 i -6,3 punktu
• Dla placebo: -2,2; -3,6; -3,8 i -4,2 punktu²⁵

Co istotne, poprawa wyników w skali IPSS była obserwowana już po pierwszym tygodniu leczenia.²⁶

W jednym z badań porównano również skuteczność tadalafilu z tamsulozyny (0,4 mg), która jest standardowym lekiem stosowanym w leczeniu BPH. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła:

• -6,3 punktu dla tadalafilu 5 mg
• -5,7 punktu dla tamsulozyny
• -4,2 punktu dla placebo²⁷

Skuteczność w jednoczesnym leczeniu zaburzeń erekcji i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

U pacjentów, u których jednocześnie występują zaburzenia erekcji oraz łagodny rozrost gruczołu krokowego, tadalafil wykazuje skuteczność w leczeniu obu tych schorzeń. W badaniu oceniającym skuteczność tadalafilu w tej grupie pacjentów wykazano:

• Poprawę funkcji erekcyjnej mierzoną za pomocą kwestionariusza IIEF (International Index of Erectile Function):
  • Tadalafil 5 mg: wzrost o 6,5 punktu
  • Placebo: wzrost o 1,8 punktu
• Zmniejszenie nasilenia objawów BPH mierzonych w skali IPSS:
  • Tadalafil 5 mg: -6,1 punktu
  • Placebo: -3,8 punktu
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia w tej grupie pacjentów wynosił:
  • 71,9% dla tadalafilu 5 mg
  • 48,3% dla placebo²⁸

W ramach otwartej fazy przedłużonej jednego z badań potwierdzono utrzymywanie się działania terapeutycznego tadalafilu. Poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.²⁹

Badania z udziałem dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Było to badanie z randomizacją, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych.³⁰

W badaniu wzięło udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Protokół badania obejmował 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do jednej z trzech grup:

• Grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. codziennie
• Grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. codziennie
• Grupy otrzymującej placebo³¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Badanie nie wykazało skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej, a średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie pacjentów otrzymujących placebo
• -64,7 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)³²

Ponadto nie wykazano skuteczności tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Profil bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy był zasadniczo zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku u dorosłych.³³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁴