Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Taclar 500 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny obejmują szereg eksperymentów dotyczących toksyczności ostrej i podostrej, działania drażniącego, embriotoksyczności oraz potencjału mutagennego. Badania te zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, dostarczając kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej klarytromycyny podawanej dożylnie myszom wyznaczono wartości LD₅₀ wynoszące 184 mg/kg mc. i 227 mg/kg mc. Wartości te były kilkakrotnie wyższe niż LD₅₀ wyznaczona u szczurów (64 mg/kg mc.), ale jednocześnie niższe od LD₅₀ obserwowanej po podaniu klarytromycyny innymi drogami. Objawy toksyczności obserwowane zarówno u myszy, jak i szczurów obejmowały: zmniejszoną aktywność, ataksję, ruchy mimowolne, drżenia mięśniowe, duszność oraz drgawki.²

Badania sekcyjne i histopatologiczne myszy, które przeżyły badanie LD₅₀ (184 mg/kg mc.), nie wykazały zmian związanych z dożylnym podawaniem klarytromycyny. Natomiast u części zwierząt (myszy i szczurów), które padły w wyniku ostrego zatrucia, stwierdzono obrzęk płuc z plamistymi lub rozsianymi ciemnoczerwonymi przebarwieniami płatów płuc. Pomimo podobnych objawów toksycznych u obu gatunków, klarytromycyna wykazywała znacznie większą toksyczność u szczurów. Dokładny mechanizm działania toksycznego nie został w pełni wyjaśniony. Chociaż objawy kliniczne wskazywały na działanie na ośrodkowy układ nerwowy, badania sekcyjne wykazały zmiany płucne u części badanych zwierząt.³

W ramach badań toksyczności ostrej przeprowadzono również ocenę kilku metabolitów klarytromycyny po dożylnym podaniu leku myszom. Wyniki tych badań przedstawiono w poniższej tabeli:⁴

Obserwowane objawy toksycznego działania metabolitów obejmowały: zmniejszenie ruchliwości, zaburzenia oddychania oraz drgawki kloniczne. Toksyczność klarytromycyny i jej metabolitów była porównywalna pod względem rodzaju objawów i ich nasilenia.⁵

Miejscowe działanie drażniące

W badaniach na królikach oceniano potencjalne działanie drażniące klarytromycyny podawanej dożylnie przez żyłę brzeżną ucha. Wykazano, że podawanie pojedynczych dawek w bardzo dużych stężeniach (7,5–30 mg/ml) powodowało niewielkie działanie drażniące.⁶

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej klarytromycyny po podaniu dożylnym prowadzono przez okres miesiąca zarówno na szczurach, którym podawano dawki 15, 50 lub 160 mg/kg mc./dobę, jak i na małpach, u których stosowano dawkę 5, 15 lub 40 mg/kg mc./dobę. Badania ustalające zakres dawkowania wykazały, że największe dawki stosowane u szczurów (zakres dawkowania od 20 do 640 mg/kg mc./dobę) i u małp (zakres dawkowania od 5 do 80 mg/kg mc./dobę) wywoływały działanie toksyczne głównie na wątrobę, układ żółciowy i nerki. Podobne narządy docelowe dla działania toksycznego stwierdzono również w badaniach, w których klarytromycynę podawano drogą doustną.⁷

W miesięcznych badaniach na szczurach i małpach, którym podawano odpowiednio 160 mg/kg mc./dobę i 40 mg/kg mc./dobę, nie było możliwe podanie dawek na tyle wysokich, aby wywołać wyraźne działanie toksyczne na narząd docelowy, ze względu na silne podrażnienie żyły. Podrażnienie żyły wystąpiło pomimo prób maksymalnego zwiększenia dawki poprzez zwiększenie objętości infuzji i zwolnienie szybkości podawania leku.⁸

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawki nie powodujące działania toksycznego u szczurów i małp w miesięcznych badaniach toksyczności podostrej wynosiły odpowiednio 50 mg/kg mc./dobę i 15 mg/kg mc./dobę. Podawanie większych dawek powodowało podrażnienie żyły.⁹

Embriotoksyczność

Badania embriotoksyczności przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, królikach i małpach.¹⁰

Szczurom podawano klarytromycynę dożylnie przez żyłę ogonową w dawkach 15, 50 i 160 mg/kg mc./dobę. Istotne oznaki toksycznego działania na ciężarne samice wystąpiły po podaniu dawki 160 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i ilości spożywanego pokarmu) oraz 50 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu). Miejscowe objawy działania badanego związku obejmowały obrzęk, zasinienie, martwicę i ostatecznie utratę części ogona u zwierząt, którym podano największą dawkę.¹¹

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na średnią częstotliwość implantacji lub resorpcji. Nie odnotowano również wad rozwojowych narządów trzewnych lub kośćca związanych z podawaniem leku, z wyjątkiem związanej z dawką tendencji dotyczącej odsetka płodów płci męskiej z niezstąpionymi jądrami. Podsumowując, mimo istotnego działania toksycznego na ciężarne samice, objawiającego się podrażnieniem żyły, zmniejszeniem ilości spożywanego pokarmu i zmniejszeniem przyrostu masy ciała po podaniu każdej z dawek, nie stwierdzono toksycznego ani letalnego działania na zarodek lub działania teratogennego.¹²

Zapłodnionym samicom królika podawano klarytromycynę dożylnie w dawkach 3, 10 i 30 mg/kg mc./dobę. Jedna z samic, której podano dawkę 3 mg/kg mc./dobę, padła w 29. dniu ciąży. Podrażnienie żyły obserwowano zarówno w grupie kontrolnej, jak i we wszystkich grupach badanych. Częstość występowania i nasilenie podrażnienia były bezpośrednio związane ze stężeniem leku w podawanym roztworze.¹³

Objawy toksycznego działania u ciężarnych samic królika stwierdzono po podaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie przyrostu masy ciała i zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu). Częstość występowania poronień w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg mc./dobę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, ale wszystkie płody miały prawidłową budowę anatomiczną. Dawki 10 i 30 mg/kg mc./dobę nie wykazywały działania toksycznego u ciężarnych samic ani u płodów.¹⁴

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), podawana od 20. dnia ciąży, powodowała wczesne poronienie. Działanie to przypisywano toksycznemu wpływowi na matkę, klarytromycyny podawanej w dużych dawkach. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁵

Mutagenność

W badaniach mutagenności przeprowadzonych z wykorzystaniem testu Amesa nie wykazano potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Natomiast stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹⁶