Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symleptic

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego gabapentyny zawartej w preparacie Symleptic obejmuje szereg badań dotyczących potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono dwuletnie badanie z podawaniem gabapentyny w diecie myszom i szczurom. Badane zwierzęta otrzymywały następujące dawki: myszy – 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę, szczury – 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Wyniki wykazały statystycznie istotny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki wyłącznie u samców szczurów przyjmujących najwyższą dawkę 2000 mg/kg/dobę.²

Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg/dobę przekraczało 10-krotnie stężenia występujące u ludzi otrzymujących 3600 mg gabapentyny na dobę. Zaobserwowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości – nie wpływały na przeżywalność badanych zwierząt, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Znaczenie rozwoju tych nowotworów u samców szczura dla potencjalnego ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Badania nie wykazały, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych oznaczeniach in vitro przeprowadzanych na komórkach bakterii oraz ssaków, gabapentyna nie wykazywała działania mutagennego. Ponadto, substancja ta nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W badaniach nie zaobserwowano również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

Badania wpływu na płodność i rozrodczość nie wykazały działań niepożądanych u szczurów, którym podawano dawki do 2000 mg/kg. Ta dawka około 5-krotnie przekracza maksymalną dawkę stosowaną u człowieka, wyrażoną w mg/m².⁵

Działanie teratogenne

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa myszy, szczurów i królików. Badania prowadzono z zastosowaniem dawek do odpowiednio 50, 30 i 25 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (dawki te odpowiadały czterokrotności, pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka, wyrażonej w mg/m²).⁶

Zaobserwowano jednak, że u gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazywało na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły przy następujących dawkach:⁷

• U ciężarnych myszy w okresie organogenezy przy dawkach doustnych 1000 lub 3000 mg/kg/dobę
• U szczurów przy dawkach 500, 1000 lub 2000 mg/kg podawanych przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m². Należy podkreślić, że nie stwierdzono działania teratogennego u potomstwa ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka, wyrażonej w mg/m²).⁸

Wpływ na rozrodczość

W badaniach u szczurów zaobserwowano:⁹

• W badaniu płodności i ogólnej rozrodczości – zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy dawce 2000 mg/kg/dobę
• W badaniu teratologicznym – podobne efekty przy dawce 1500 mg/kg/dobę
• W badaniu prenatalnym i postnatalnym – podobne efekty przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę

Znaczenie tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Należy zaznaczyć, że dawki te odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

W badaniu teratogenności prowadzonym na królikach, którym podawano dawki 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę w okresie organogenezy, zaobserwowano zwiększoną częstość utraty płodu po zagnieżdżeniu. Dawki te odpowiadają około 1/4 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m².¹¹